Agencia FAPESP ( Brasil )
Luciana Constantino . Traducción Programa INFOCIENCIA
La combinación de quimioterapia y medicamentos que estimulan al sistema inmune a combatir el cáncer es cada vez más adoptada para controlar el avance de la enfermedad en pacientes. Por otro lado, estudios clínicos mostraron que esa asociación ha aumentado los efectos colaterales, entre ellos la neuropatía periférica, caracterizada por dolores, sensación de hormigueo y sensibilidad al frío en manos y piés, muchas veces progresando a brazos y piernas. Las reacciones pueden llevar a la suspensión del tratamiento.
A partir de esta observación clínica, un grupo de científicos brasileños investigó en ratones los mecanismos que desencadenan este efecto secundario asociado a la combinación de dos fármacos utilizados contra tumores, principalmente de pulmón y de mama: paclitaxel e inhibidores de los puntos de control de la respuesta inmunitaria (anti-PD- 1/anti-PD-L1).
El quimioterápico paclitaxel, ampliamente distribuido por el Sistema Único de Salud (SUS) para distintos tipos de cáncer, provoca en varios pacientes tratados una serie de reacciones adversas, como la neuropatía periférica. La terapia con inhibidores de puntos de control de la respuesta inmunitaria ha revolucionado el escenario del tratamiento del cáncer debido a su capacidad para promover respuestas inmunitarias antitumorales duraderas en pacientes con enfermedad avanzada. Sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de efectos secundarios limitantes en individuos que usaron los medicamentos en combinación.
Por lo tanto, los investigadores buscaron comprender los procesos involucrados en esta reacción adversa. Y descubrieron no solo el mecanismo relacionado con el desarrollo del dolor neuropático severo, sino también el empeoramiento de los efectos secundarios resultantes de la combinación de terapias.
El trabajo, realizado en el Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID) de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), fue publicado en la revista científica Cancer Immunology Research. Allana el camino en el futuro para nuevas investigaciones dirigidas también a combatir el dolor ligado a otro tipo de enfermedades.
Según la investigación, los inhibidores de los puntos de control de la respuesta inmunitaria bloquean una interacción entre las proteínas PD-L1, presentes en las células del sistema inmunitario (macrófagos), y los receptores PD-1 que se encuentran en las neuronas. Es precisamente esta interacción la responsable de inhibir el dolor neuropático (reflejo del daño en el sistema nervioso central y/o nervios periféricos) provocado por el paclitaxel, funcionando como un freno. Así, su bloqueo termina por exacerbar el desarrollo de este efecto colateral.
Hasta entonces, esta interacción neuroinmune entre macrófagos y neuronas a través de las proteínas PD-L1 y PD-1 como mecanismo de control del dolor estaba poco explorada.
“La importancia de la presencia del receptor PD-1 en la neurona y el papel que desempeñaba la interacción con el ligando PD-L1 para el control del dolor aún no estaba clara. Al descubrir que esta interacción neuroinmune puede atenuar el desarrollo del dolor neuropático asociado al tratamiento del cáncer, creemos que es posible explorar este mecanismo en otros modelos de enfermedad”, dice Carlos Wagner Wanderley, investigador del CRID y primer autor del artículo junto a Alexandre Maganin. Wanderley recibió apoyo de la FAPESP a través de una Beca Postdoctoral.
El CRID es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP. El estudio también contó con la participación de científicos del Instituto del Cáncer del Estado de São Paulo, vinculado a la Universidad de São Paulo (Icesp-USP), y del Hospital Albert Einstein.
“Ya se había observado en estudios clínicos que las inmunoterapias combinadas con paclitaxel aumentaban el dolor en los pacientes, lo que sugería una mayor neurotoxicidad. Este trabajo aporta un hallazgo clínico a la investigación básica para comprender mejor el mecanismo involucrado. El resultado demostró ser relevante”, dice a la Agência FAPESP el profesor Thiago Mattar Cunha, uno de los supervisores de la obra junto al coordinador del CRID, Fernando de Queiroz Cunha.
“La comprensión de los mecanismos involucrados en la potenciación del dolor por la asociación de los dos tratamientos permitirá el desarrollo de alternativas terapéuticas que prevengan el dolor y mantengan los efectos antineoplásicos”, agrega Queiroz Cunha.
En un estudio anterior, en el que también participó Mattar Cunha, ya se había demostrado uno de los mecanismos que originan los efectos secundarios que provoca el paclitaxel en pacientes con cáncer. El resultado del trabajo mostró que el fármaco se une y activa un receptor celular llamado C5aR1 (implicado en enfermedades inflamatorias y tumores). Esta conexión es crucial para el origen de esta reacción adversa a la quimioterapia (lea más en: agencia.fapesp.br/39395/).
Pasos de la investigación
Para inducir el dolor neuropático, los ratones fueron tratados con paclitaxel. Maganin explica que, por ejemplo, se evaluó la temperatura de los animales, la presión sobre las patas, así como la fuerza y los estímulos inflamatorios para demostrar el proceso de dolor neuropático más avanzado en los animales.
Al analizar el papel del eje PD-L1/PD-1 en la modulación del dolor neuropático inducido por la quimioterapia, los investigadores encontraron que los tejidos neurales expresaban las proteínas. Sin embargo, durante el desarrollo de las reacciones adversas inducidas por el tratamiento con paclitaxel, hubo un aumento en la expresión de PD-L1 en los macrófagos del tejido nervioso periférico, específicamente en la región del ganglio de la raíz dorsal.
Además, se observó que la administración exógena de la proteína PD-L1 inhibía el desarrollo del comportamiento del dolor desencadenado por el quimioterápico y otros estímulos dolorosos en los ratones, sugiriendo que la señalización PD-L!/PD-1 atenuaba la neuropatía periférica.
Los investigadores también vieron que el uso combinado de anti-PD-L1 más paclitaxel aumentaba el desarrollo de neuropatía crónica en animales, al igual que lo observado en pacientes.
“El impacto inmediato de nuestra investigación es que esta combinación de medicamentos ya se usa en las clínicas. Conociendo esa relación, es posible tomar medidas, identificar a los pacientes con dolor y adoptar medidas para evitar el problema, como la sustitución del paclitaxel”, agrega Maganin.
Recientemente, el grupo de científicos inauguró un nuevo Centro de Investigación en Inmuno-Oncología (CRIO), a través de una asociación entre la FAPESP, GlaxoSmithKline (GSK), el Hospital Albert Einstein y la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, para trabajar en la identificación de nuevos objetivos terapéuticos y mecanismos de efectos adversos relacionados con el tratamiento del cáncer (lea más en: agencia.fapesp.br/38720/).
El artículo “La inhibición de PD-1/PD-L1 mejora el dolor neuropático inducido por quimioterapia al suprimir la señalización antinociceptiva neuroinmune” se puede leer en: https://aacrjournals.org/cancerimmunolres/article-abstract/doi/10.1158/2326-6066.CIR- 22-0003/709157/PD-1-PD-L1-inhibición-mejora-quimioterapia?redirectedFrom=fulltext.