El Universal / Al tratar linajes celulares de melanoma humano con un compuesto sintético similar a la curcumina –pigmento que dota de color anaranjado al polvo extraído de la raíz de la cúrcuma (Curcuma longa)– científicos de la Universidad de São Paulo, en Brasil, detectaron genes con la expresión alterada en tumores con potencial invasivo y en células malignas refractarias a la quimioterapia.
Según los investigadores, en caso que nuevos estudios confirmen la importancia de estos genes en la progresión de la enfermedad y un aumento de la resistencia a los medicamentos, podrá explotárselos en el futuro como biomarcadores para ayudar en el diagnóstico o como blancos terapéuticos.
Resultados de esta investigación, apoyada por la agencia Fapesp, fueron publicados en la Pharmacological Research.
"Estudios previos ya habían demostrado que el DM-1, compuesto análogo a la curcumina, posee actividad antitumoral en bajas concentraciones. El objetivo consistió en entender qué genes modula esa sustancia y por qué es tóxica para el melanoma y no para una célula normal", dijo Érica de Oliveira, posdoctoranda en la facultad de Ciencias Farmacéuticas.
Esta investigación se realiza bajo supervisión de Silvya Stuchi Maria-Engler y con colaboración de las científicas Helder Nakaya y Gisele Monteiro.
Tal como explicó De Oliveira, la literatura científica cuenta con algunas centenas de trabajos que muestran las propiedades antioxidantes, antitumorales, antimicrobianas y antiinflamatorias de la curcumina. Sin embargo, el uso terapéutico de este compuesto en su forma natural está limitado debido a su mala absorción, su metabolismo rápido y su insolubilidad en agua. Para resolver el problema, los científicos desarrollaron análogos sintéticos con pequeñas modificaciones estructurales tendientes a dotar de estabilidad a la molécula en el organismo.
El DM-1 fue sintetizado hace algunos años por el profesor José Agustín Pablo Quincoces Suárez, de la Universidade Bandeirantes. "Experimentos con animales realizados por colaboradores demostraron que el tratamiento con este compuesto puede generar una disminución del volumen tumoral. El DM-1 también se mostró tóxico para cultivos de melanoma resistentes a la quimioterapia", comentó De Oliveira.
Para develar los mecanismos de acción del DM-1, De Oliveira recurrió a una plataforma de toxicogenómica desarrollada por el grupo de Monteiro. Se trata de una colección de 6 mil levaduras congeladas, todas mutantes de la especie Saccharomyces cerevisiae, comúnmente utilizada en la fermentación del pan y la cerveza.
"Realizamos una minería de datos para mapear genes cuya expresión se alteraba durante la progresión del melanoma. Detectamos siete que parecían ser importantes y, al observar los bancos de datos públicos, pudimos ver que efectivamente, muchos pacientes tenían alteraciones en la expresión de esos genes", comentó De Oliveira.
En pruebas in vitro con un linaje de melanoma parental (no resistente al tratamiento), la investigadora observó que el tratamiento con DM-1 induce la muerte celular, fundamentalmente debido a que aumenta la expresión de un gen conocido como TOP-1. Cuando está activo, dicho gen induce errores en la transcripción del ADN y, por ende, provoca inestabilidad genómica en las células.
En tanto, en el linaje de melanoma resistente, la citotoxicidad tuvo su causa fundamentalmente en el aumento de la expresión del gen ADK, que está implicado en la producción de la energía de las células.
"Al igual que la curcumina, que es una molécula capaz de interactuar con múltiples blancos celulares y modular múltiples vías de señalización, el DM-1 también actúa en vías distintas para promover la toxicidad tanto en el melanoma parental como en el resistente", sostuvo De Oliveira.
Un nuevo enfoque
En un segundo proyecto de posdoctorado actualmente en marcha, con el apoyo de la FAPESP, De Oliveira pretende investigar más profundamente la participación del gen TOP-1 y también la del ATP6V0B –uno de los siete identificados en el trabajo anterior– en la progresión del melanoma.
"Estamos investigando de qué manera estos genes se expresan en una amplia gama de melanomas: tumores primarios, metastásicos, con y sin mutación en el gen BRAF y resistentes o no al tratamiento. Y también pretendemos compararlos con la expresión en un melanocito normal. El objetivo es entender de qué modo estos genes participan en la progresión tumoral y qué sucede en cada caso cuando están inhibidos", dijo.
Aunque es la forma más rara de cáncer de piel (alrededor del 4% de los casos), el melanoma constituye sin lugar a dudas la más letal. La enfermedad se desarrolla a partir de los melanocitos, las células productoras de melanina. Además del crecimiento rápido y del alto potencial para volverse invasivo y generar metástasis, este tipo de tumor desarrolla a menudo resistencia a los principales fármacos usados en el tratamiento.
"La existencia de distintas subpoblaciones celulares dentro de un mismo tumor está considerada actualmente como el principal factor asociado a la resistencia al tratamiento. Por eso se cree que el mejor abordaje consiste en la combinación de distintas estrategias terapéuticas. Y a tal fin resulta importante el descubrimiento de nuevos blancos", dijo De Oliveira.
Puede leerse el artículo intitulado Toxicogenomic and bioinformatics platforms to identify key molecular mechanisms of a curcumin-analogue DM-1 toxicity in melanoma cells (https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.018) en el siguiente enlace: sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661817305662.
Identifican genes que impulsan la propagación del melanoma
Con Información de El Universal
http://entornointeligente.com/articulo/19993872/'/articulo/19993872/'/articulo/19993872/'/articulo/19993872/
Identifican-genes-que-impulsan-la-propagacion-del-melanoma-12122017''