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Baijiahao (China)

How a Single Gene Alteration May Have Separated Modern Humans from Predecessors

Publicado em 18 fevereiro 2021

一个单一的基因改变是如何将现代人从前辈中分离出来的

一项新的研究使用经过基因改造的大脑器官来模仿现已灭绝的尼安德特人

Alysson R. Muotri博士是加州大学圣地亚哥医学院儿科及细胞和分子医学教授,长期以来一直研究大脑是如何发育的,以及神经系统疾病会出现什么问题。几乎同样长的时间里,他也一直对人类大脑的进化感到好奇——是什么改变了我们,使我们与之前的尼安德特人和丹尼索瓦人如此不同,他们是我们进化过程中的近亲,现在已经灭绝了?

进化研究在很大程度上依赖于两种工具——遗传学和化石分析——来探索一个物种如何随着时间的推移而变化。但是这两种方法都不能揭示大脑的发展和功能,因为大脑不会僵化,穆特里说。没有物理记录可以研究。

因此,穆托里决定尝试干细胞,这是一种在进化重建中不常使用的工具。干细胞是其他细胞类型的自我更新前体,可用于在实验室器皿中构建大脑器官类“迷你大脑”。Muotri和他的同事率先使用干细胞将人类与其他灵长类动物(如黑猩猩和倭黑猩猩)进行比较,但迄今为止,与灭绝物种进行比较被认为是不可能的。

在2021年2月11日发表的一项研究中科学,Muotri的团队记录了不同现代人类群体的基因组与生活在约260万至11700年前更新世的尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组之间的差异。研究人员模仿他们在一个基因中发现的变化,使用干细胞来设计“尼安德特人化”的大脑器官。

该研究的资深作者、加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任、桑福德再生医学联盟成员穆托里说:“看到人类基因中的一个碱基对改变就能改变大脑的接线方式,真是令人着迷。”“在我们的进化史中,我们不知道这种变化是如何以及何时发生的。但这似乎意义重大,有助于解释我们在社会行为、语言、适应、创造力和技术使用方面的一些现代能力。”

该团队最初发现了61种基因,这些基因在现代人类和我们已经灭绝的亲戚之间存在差异。这些改变的基因中的一个-NOVA1-引起了Muotri的注意,因为它是一种主基因调节剂,在大脑发育早期影响许多其他基因。研究人员使用CRISPR基因编辑来改造现代人类干细胞,使其具有尼安德特人样突变NOVA1。然后他们诱导干细胞形成脑细胞,最终形成尼安德特人化的脑器官。

大脑器官是由干细胞形成的小脑细胞群,但它们并不完全是大脑(首先,它们缺乏与其他器官系统的连接,如血管)。然而,器官类是研究遗传学、疾病发展和对感染和治疗药物的反应的有用模型。Muotri的团队甚至优化了大脑器官的构建过程,以实现类似于人脑产生的有组织的电振荡波。

尼安德特人化的大脑器官看起来与现代人类大脑器官非常不同,甚至肉眼也看不到。他们有明显不同的形状。研究小组深入观察后发现,现代和尼安德特人化的大脑器官在细胞增殖方式和突触(神经元之间的连接)形成方式上也有所不同。甚至参与突触的蛋白质也不同。电脉冲在早期显示出更高的活性,但在尼安德特人化的大脑器官中的网络中不同步。

根据Muotri的说法,尼安德特人化的大脑器官的神经网络变化与新生的非人灵长类动物比人类新生儿更快地获得新能力的方式相似。

“这项研究只关注一种基因,这种基因在现代人类和我们已经灭绝的亲戚之间存在差异。接下来,我们想看看其他60个基因,以及当每个基因或两个或多个基因的组合发生改变时会发生什么,”穆特里说。

“我们期待干细胞生物学、神经科学和古基因组学的新结合。将现代人类的比较方法应用于其他灭绝的原始人,如尼安德特人和丹尼索瓦人,使用携带祖先遗传变异的大脑器官是一个全新的研究领域。”

为了继续这项工作,穆奥特里与加州大学圣地亚哥分校人类学教授、研究合著者卡特琳娜·塞门德费里(Katerina Semendeferi)合作,共同指导新的加州大学圣地亚哥分校原型化中心(ArchC)。

塞门德菲里说:“我们将把这项惊人的干细胞工作与来自几个物种和神经条件的解剖学比较结合起来,以创建关于我们灭绝的亲戚大脑功能的下游假设。”“这种神经原型化方法将补充理解我们祖先和近亲(如尼安德特人)思想的努力。”

该研究的合著者包括:克莱伯·特鲁希略、艾萨克·查姆、艾米丽·惠勒、阿萨埃尔·马德里加尔、贾斯汀·布坎南、塞巴斯蒂安·普雷塞尔、艾伦·王、普里西拉·内格雷和瑞安·司徒,加州大学圣地亚哥分校;爱德华·赖斯、内森·谢弗、阿什利·伯恩、马克西米利安·马林、克里斯托弗·沃尔默斯、安吉拉·布鲁克斯、理查德·格林、加州大学圣克鲁斯分校;罗伯托·赫拉伊,巴拉那天主教大学;Alik Huseynov,伦敦帝国理工学院;马里亚纳·费拉兹、费尔南多·达·博尔赫斯、亚历山大·基哈拉、美国广播公司联邦大学;乔纳森·劳茨、斯蒂芬·史密斯、西雅图儿童研究所和华盛顿大学;贝丝·夏皮罗,加州大学圣克鲁斯分校和霍华德·休斯医学研究所;以及加州大学圣地亚哥分校、新加坡科学、技术和研究机构和新加坡国立大学的杨永文教授。

这项研究的部分资金来自尼安德特人大脑基金会、国家卫生研究院(拨款U19MH1073671、K12GM068524、K01AA026911)、大脑和行为研究基金会(NARSAD独立研究者拨款)、国家科学基金会(拨款1754451)、戈登和贝蒂·摩尔基金会(拨款GBMF3804)、皮索维尔高级研究中心(巴西开普敦)、FAPESP(圣保罗研究

披露:Alysson R. Muotri是TISMOO的联合创始人,并拥有该公司的股权,TISMOO是一家致力于遗传分析和脑器官建模的公司,专注于为自闭症谱系障碍和其他遗传性神经障碍定制的治疗应用。加州大学圣地亚哥分校已根据其利益冲突政策审查并批准了此安排的条款。

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