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Infosalus (Espanha)

Hallan un gen diana para combatir la distrofia muscular

Publicado em 13 novembro 2015

Investigadores del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) en Brasil han demostrado que un gen llamado Jagged1 o JAG1 podría ser un objetivo para el desarrollo de nuevos enfoques para tratar la distrofia muscular de Duchenne (DMD), un trastorno genético que se caracteriza por la degeneración progresiva de los músculos.

La investigación se llevó a cabo en el Centro de Investigación de Células Madre y Genoma Humano (HUG-CELL), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión (RIDCs) con el apoyo de la Fundación de Investigación de São Paulo (FAPESP).

"Todas las terapias genéticas probadas hasta el momento, con poco éxito, se han dirigido al gen que codifica la proteína distrofina. Estamos presentando un enfoque diferente, lo que abre un abanico de nuevas posibilidades", dice Mayana Zatz, catedrática de Genética en IB-USP y jefa de HUG-CELL.

La distrofia muscular de Duchenne, explica Zatz, afecta principalmente a los varones y es el tipo más común y con progresión más rápida de la distrofia muscular. Es causada por una mutación, generalmente heredada, en el gen que codifica la distrofina, una proteína que es esencial para la salud del músculo y está totalmente ausente en pacientes con DMD.

"La distrofina mantiene la integridad de la membrana que rodea las células del músculo --detalla Zatz--. Cuando esta proteína está ausente, la membrana se vuelve flácida, por lo que proteínas improtantes se escapan fuera del tejido muscular y entran al torrente sanguíneo. Por el contrario, las sustancias que deben permanecer fuera, como el calcio, son capaces de entrar".

El corazón, el diafragma y los músculos esqueléticos se ven afectados. La dificultad para caminar y correr rápido aparece en niños de edades comprendidas entre los 3 y 5 años y los pacientes, por lo general, quedan limitados a una silla de ruedas hacia entre los 10 y 12 años de edad.

"Sin un cuidado especial, los pacientes no llegan a la edad de 20 años. Hoy en día, con la respiración asistida, pueden sobrevivir hasta que tienen 40 o más allá", apunta Zatz. En los últimos 15 años, los investigadores de HUG-CELL han realizado experimentos para ampliar el conocimiento de la DMD, estudiando animales como perros perdigueros que nacen con una mutación del gen de la distrofina, que desarrollan un cuadro clínico similar a la DMD humana, pero que suelen vivir sólo dos años o menos.

Estos expertos identificaron hace algún tiempo un perro que sobrevivió durante 11 años, una edad que se considera normal para los perros perdigueros, y que dejó un descendiente con la mutación que ahora tiene 9 años. Ringo y Suflair, como se llamaba a los perros, se convirtieron en el centro de atención para el grupo de investigación, que compró la expresión génica de perros sanos con canes con distrofia muscular severa y esos dos perros con la forma más leve de la enfermedad.

Los investigadores hallaron algunos genes candidatos, y en colaboración con el profesor Louis Kunkel y su equipo en la Escuela de Medicina de Harvard y el profesor Kerstin Lindblad-Toh del Instituto Broad del MIT y Harvard, en Estados Unidos, combinaron los resultados con datos genéticos. Así, identificaron una región del genoma que está asociada con el estado clínico benigno y encontraron un aumento de la expresión de JAG1, un gen en esta región, en Ringo y Suflair, lo que podría explicar por qué tienen una forma más benigna de la enfermedad.

Para confirmar que las alteraciones en la expresión JAG1 pueden afectar de hecho a la gravedad de la enfermedad, Vieira realizó experimentos utilizando un modelo de pez cebra ('Danio rerio'), que comparte aproximadamente el 70 por ciento de su genoma con los seres humanos. Los experimentos se realizaron en el laboratorio del Prof. Kunkel, que descubrió el gen de la distrofina y actualmente es investigador de la Escuela de Medicina de Harvard.

"El modelo de pez cebra también tiene una mutación en el gen de la distrofina -detalla Zatz--. Como resultado, sus músculos son débiles y no pueden moverse. Cuando elevamos la expresión JAG1 en el pez cebra sin distrofina, encontramos que el 75 por ciento no pudo desarrollar el fenotipo distrófico". La sobreexpresión fue inducida en el modelo mediante la inyección de embriones con ARN mensajero JAG1.