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Genes suscetíveis à artrite são identificados

Publicado em 20 abril 2014

Em experimentos com camundongos, pesquisadores do Instituto Butantan identificaram um conjunto de genes envolvidos na suscetibilidade à artrite reumatoide – doença inflamatória crônica e autoimune que afeta principalmente as articulações. Os achados foram divulgados em artigo publicado em fevereiro na revista PLoS One. Se validados em humanos, podem abrir caminho para o desenvolvimento de terapias e de testes que permitam prever a evolução da doença.

“A identificação de genes-alvo oferece várias opções de ação. Podemos tentar regular seu funcionamento com medicamentos ou por meio de técnicas de genética molecular, reduzindo assim a severidade da artrite. Os genes também podem servir de marcadores de prognóstico, orientando o tratamento”, afirmou Marcelo De Franco, pesquisador do Butantan e coordenador do projeto.

Em indivíduos geneticamente predispostos a desenvolver artrite reumatoide, o próprio sistema imunológico ataca as membranas sinoviais – fina camada de tecido conjuntivo que reveste diversas articulações (mãos, punhos, cotovelos, joelhos, tornozelos, pés, ombros, coluna cervical) e órgãos como pulmões, coração e rins. “Ninguém sabe ao certo como o processo de artrite é desencadeado, mas sabemos que há pessoas mais suscetíveis. Os fatores genéticos que conferem essa predisposição foi o que tentamos descobrir com esse modelo experimental”, explicou De Franco.

O experimento foi feito com duas linhagens de camundongos que vêm sendo selecionadas há cerca de 20 anos no Butantan – uma para desenvolver baixa resposta inflamatória e ser menos suscetível à artrite (AIRmin) e outra para ter uma resposta inflamatória exacerbada e maior suscetibilidade à doença (AIRmax), explicou De Franco.

Métodos

“Usamos métodos tradicionais de seleção animal, os mesmos aplicados em gado de corte, por exemplo. São feitos cruzamentos e, a cada geração, são escolhidos os animais com maior e com menor capacidade inflamatória. No final, obtivemos dois grupos com todos os genes responsáveis pelos fenótipos de alta ou baixa inflamação em homozigose, porém com fundo genético heterogêneo (como o da população humana). O modelo, portanto, oferece vantagens em relação a linhagens de camundongos isogênicos, que são todos clones”, disse.

Para fazer o mapeamento das regiões genômicas relacionadas à inflamação, os pesquisadores promoveram o cruzamento entre os animais das duas linhagens. Em seguida, os camundongos da primeira geração filial (F1) foram cruzados entre si, dando origem a 290 camundongos da segunda geração filial (F2).

“Os marcadores genéticos relacionados à resposta inflamatória e à suscetibilidade a artrite já estavam descritos na literatura científica, mas queríamos comprovar que eles estavam de fato associados ao fenótipo de maior inflamação. Para isso, misturamos os animais e voltamos à condição inicial do processo seletivo. Fomos então investigar se os animais da geração F2 que tinham maior resposta inflamatória apresentavam os marcadores genéticos esperados”, contou De Franco.

Os marcadores genéticos, explicou o pesquisador, podem ser um gene ou uma sequência do genoma que possui variações em uma população e que tem localização cromossômica conhecida. Um exemplo são os genes que definem o tipo sanguíneo. “Foram utilizados 1.500 marcadores, como num teste de paternidade. Isso permite identificar regiões cromossômicas relacionadas com a inflamação e com o desenvolvimento de artrite”, explicou De Franco.

(Agência Fapesp)

SAIBA MAIS

Após mapear as regiões cromossômicas relacionadas à suscetibilidade ou resistência à artrite, os pesquisadores voltaram às linhagens iniciais – AIRmin e AIRmax – para análise de expressão gênica nesses locais. “Buscamos, nessas regiões cromossômicas, genes com a expressão diferenciada nas duas linhagens. Encontramos alguns candidatos e, em seguida, realizamos experimentos para modificar a expressão desses genes e verificar se, com isso, o fenótipo seria alterado”, explicou De Franco.

De acordo com o pesquisador, embora humanos e camundongos tenham números de cromossomos diferentes, já são conhecidas as regiões cromossômicas de cada espécie em que é possível fazer um paralelo. “O próximo passo é investigar melhor a interação entre esses genes, descobrir exatamente como eles regulam a resposta inflamatória e começar a validar os achados em modelos humanos”, disse De Franco.