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Un artículo publicado en el Journal of Biological Chemistry describe una molécula capaz de inhibir in vitro la proliferación del parásito que causa el Mal de Chagas.

El estudio fue realizado por investigadores de la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp) y del Centro de Química Médica de la Universidad Estadual de Campinas (CQMED-Unicamp), Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología (INCT) apoyado por la FAPESP.

Según datos difundidos por el Ministerio de Salud, la dificultad de diagnóstico y tratamiento ha convertido al Mal de Chagas en una de las cuatro principales causas de muerte por enfermedades infecciosas y parasitarias en el país, con un promedio de 4.000 casos por año en los últimos diez años.

La enfermedad es causada por el protozoario Trypanosoma cruzi y transmitida por insectos (triatominos) conocidos popularmente como chinches o gorgojos. Si no se trata, puede causar daños irreversibles y letales al corazón y otros órganos vitales. Hasta el momento, solo hay dos medicamentos disponibles: nifurtimox y benznidazol. Según la Iniciativa de Medicamentos para Enfermedades Olvidadas (DNDi), alrededor del 20% de los pacientes interrumpen el tratamiento debido a los efectos secundarios, que incluyen intolerancia gástrica, erupciones cutáneas y problemas neuromusculares.

“Las opciones de tratamiento siguen siendo muy tóxicas, es decir, al atacar al parásito, el medicamento termina afectando otros procesos de nuestro organismo, generando efectos secundarios indeseables”, explica Katlin Massirer, coordinadora del CQMED y autora del estudio. Una de las alternativas es encontrar fármacos que lleguen sólo al foco de la enfermedad.

“La identificación de proteínas diana en el parásito que sean relevantes para el desarrollo de fármacos sigue siendo un desafío en general. Cuando se trata de protozoos parásitos, esto es particularmente difícil, ya que tienen diferentes rutas enzimáticas y metabólicas”, explica Massirer.

El primer paso en esta búsqueda es validar proteínas que puedan ser una buena diana para el desarrollo de moléculas que sean la base para generar nuevos fármacos. En el caso de la enfermedad de Chagas, idealmente debería ser un blanco capaz de interrumpir específicamente algún proceso importante para la proliferación del parásito, sin afectar otros procesos en el cuerpo humano.

Grupos de la Unifesp y la Unicamp vienen estudiando la enzima llamada TcK2. “Es una nueva diana potencial, dado su papel central en la fase intracelular del ciclo de vida del Trypanosoma , es decir, si inhibimos sus funciones, el parásito no se multiplica a la misma velocidad”, explica Sergio Schenkman , profesor de la Unifesp y autor del estudio. El ciclo de vida de T. cruzi alterna básicamente entre una fase de vida libre y una fase intracelular obligatoria, de infección en el huésped, cuando la multiplicación es más acelerada.

Para este objetivo, los investigadores probaron 379 moléculas inhibidoras y solo dos tenían el potencial de inhibir TcK2. Entre ellos, la molécula denominada dasatinib tuvo un mejor desempeño en la inhibición de la enzima, provocando la ralentización de la proliferación del parásito en células cultivadas, en laboratorio. “Para asegurarnos de que la molécula actuaba sobre la TcK2, probamos dasatinib en Trypanosoma modificado genéticamente , sin TcK2, y la molécula inhibidora no tuvo efecto”, explica Schenkman. “Dasatinib bloquea la proliferación del parásito solo en células que expresan TcK2, validando que esta enzima es el objetivo del compuesto”, agrega Massirer.

Dasatinib ya es un fármaco utilizado en el tratamiento de leucemias mieloides agudas y crónicas. “La terapia es eficaz debido a la alta sensibilidad a dasatinib de una proteína que se encuentra alterada en la leucemia mieloide. Sin embargo, en los regímenes de dosificación actuales, dasatinib no alcanza una concentración suficiente para inhibir la proliferación de T. cruzi. Por lo tanto, se necesitan mejoras”, explica Schenkman. Además, el medicamento tiene un costo elevado, llegando a R$ 15.000 por mes, monto inaccesible para gran parte de la población, especialmente para aquellos expuestos al riesgo de la enfermedad.

Una vez validada esta diana en el parásito y utilizando dasatinib como punto de partida, se podrá encontrar una molécula inhibidora. Para ello, los científicos pretenden avanzar en la comprensión de cómo se produce la conexión entre el inhibidor y la enzima y luego estudiar formas de hacer que la molécula sea más potente y específica. El siguiente paso será probarlo en animales de laboratorio.

Una posibilidad, según Schenkman, es que estos nuevos compuestos sean útiles para desarrollar un fármaco que actúe en combinación con otros existentes. “El uso combinado de nuevos fármacos podría acelerar el tratamiento, reducir las dosis, los efectos secundarios y las tasas de abandono del tratamiento, ya que la TcK2 actúa sobre el parásito”, añade el investigador.

El estudio también recibió financiamiento de la FAPESP a través de un Proyecto Temático . Y contó con la colaboración de investigadores de la Universidade Estadual Paulista (Unesp) de Araraquara, Unidad de Evaluación y Descubrimiento de Drogas, Universidad de Dundee (Reino Unido), Charles University (República Checa) y Universidad Federal de Minas Gerais (UFMG).

El artículo "Identificación de inhibidores de la transmembrana Trypanosoma cruzi eIF2a quinasa relevante para la proliferación de parásitos" se puede leer en: www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925823018859?via%3Dihub .

Fuente: CQMED, Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología apoyado por la FAPESP.

Agencia FAPESP ( Brasil )