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Diario de Ciencias Aplicadas (Argentina)

Fármaco de coagulación con veneno de serpiente

Publicado em 22 novembro 2021

Modifican la proteína del veneno de la serpiente de cascabel y permite la creación de un fármaco que modula la coagulación de la sangre.

Investigadores de Brasil y Bélgica han desarrollado una molécula de interés farmacéutico a partir de una proteína que se encuentra en el veneno de la serpiente de cascabel, PEG-collinein-1. Al aplicar una técnica que lo hace más estable en el cuerpo y resistente al sistema inmunológico, los científicos han obtenido un nuevo fármaco potencial capaz de modular la coagulación sanguínea.

Los resultados de la investigación se publicaron recientemente en el International Journal of Biological Macromolecules .

“La técnica tiene como objetivo mantener la PEG-colinaina-1 circulando en el cuerpo durante más tiempo, lo que puede reducir el intervalo entre administraciones si se convierte en un fármaco. Además, reduce la degradación por componentes del organismo humano y mejora sus propiedades funcionales ”, dice Ernesto Lopes Pinheiro Júnior , primer autor del artículo.

Actualmente investigador de la Universidad Católica de Lovaina, Bélgica, Pinheiro-Júnior realizó el trabajo durante su doctorado en la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo (FCFRP-USP), con una beca de la FAPESP.

La técnica denominada pegilación consiste en añadir polietilenglicol (PEG) a la molécula de interés. Entre otras propiedades, el PEG reduce la interacción con el sistema inmunológico, además de prevenir la formación de agregados que reducen la actividad de la molécula por parte del organismo.

“La pegilación es bastante común en la industria farmacéutica. Hay 19 fármacos que utilizan la técnica ya aprobada. Esta es la primera vez, sin embargo, que el método se ha utilizado en una toxina animal, en su forma recombinante [producida en el laboratorio por un hongo genéticamente modificado] ”, dice Eliane Candiani Arantes , profesora de FCFRP-USP y supervisora ​​de la estudio.

El investigador coordina el proyecto “ Bioprospección de toxinas animales con interés biotecnológico utilizando herramientas ómicas ”, apoyado por la FAPESP.

Veneno y Medicina

Obtenido del veneno de una subespecie de serpiente de cascabel, Crotalus durissus collilineatus , collinein-1 consume fibrinógeno, un compuesto presente en la sangre responsable de la coagulación.

En el veneno de la serpiente de cascabel, ayuda a causar sangrado en los mordidos por la serpiente. Sin embargo, aislado y administrado en pequeñas dosis, puede prevenir la formación de trombos que provocan, por ejemplo, un accidente cerebrovascular.

Cuando se usa en aplicaciones tópicas (directamente sobre la piel), collinein-1 puede tener el efecto opuesto, coagulando la sangre en heridas difíciles de curar. Por lo tanto, también tiene un gran potencial para su uso en apósitos.

Obtener la molécula en cantidad suficiente directamente de la serpiente de cascabel, sin embargo, dependería de mantener un gran serpentario, con profesionales calificados para extraer el veneno. Pero, en trabajos anteriores, el grupo ya había resuelto este problema.

También durante su maestría en la Universidad Federal de Uberlândia (UFU), Johara Boldrini-França , coautor del estudio, logró clonar el gen que produce collinein-1. Más tarde, creó una versión de la levadura Pichia pastoris que porta el gen de la serpiente que codifica la proteína.

También coordinado por Arantes, continuó el estudio de Boldrini-França durante sus estudios de doctorado y posdoctorado en la FCFRP-USP.

“Esta estrategia se usa ampliamente en la industria farmacéutica. Parte de la insulina que se produce hoy, por ejemplo, proviene de levaduras que producen esta proteína humana ”, dice Boldrini-França, quien actualmente realiza estudios postdoctorales en la Universidad de Vila Velha (UVV), en Espírito Santo.

Además de no depender de la extracción de veneno de serpiente, las ventajas incluyen la facilidad de manejo del microorganismo en el laboratorio, el bajo costo y la producción a escala, que se puede realizar en biorreactores.

Cáncer

Durante una pasantía postdoctoral en la Universidad Católica de Lovaina, Bélgica, bajo la supervisión del profesor Jan Tytgat, Boldrini-França decidió probar la proteína recombinante, como se llama la versión producida por levadura, en estructuras presentes en diferentes tipos de tumores.

“Era poco probable que funcionara, ya que la colineina-1 se considera una proteína grande y generalmente probamos moléculas más pequeñas en los llamados canales iónicos, que son los objetivos de algunos medicamentos contra el cáncer”, dice Arantes.

Para sorpresa del grupo, la proteína recombinante actuó sobre cierto tipo de canal de potasio presente en una cepa de tumor de mama, reduciendo su viabilidad sin afectar el tejido sano. El trabajo fue  publicado el año pasado en Scientific Reports .

Sin embargo, cuando se usó la versión pegilada de la molécula, no hubo actividad anticancerígena. “La propiedad antitumoral no depende de la actividad enzimática de la molécula, solo de su tamaño, que bloquea el canal de potasio. Sin embargo, con la pegilación, se hizo demasiado grande y no se ajustó a ese objetivo ”, dice Boldrini-França.

“En muchos casos, la pegilación es capaz de llevar una molécula de la mesa del laboratorio a la industria. Eso es lo que queremos ahora ”, concluye Pinheiro-Junior.

El trabajo integra otros dos proyectos apoyados por la FAPESP ( 11 / 23236-4 , 15 / 17286-0 ), además de una beca de  doctorado  y posdoctorado .

Artículo Hacia la PEGilación de toxinas: El ejemplo de rCollinein-1, la enzima similar a la trombina del veneno de serpiente, como un prototipo biofarmacéutico PEGilado se puede leer en: www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0141813021019164 . 

por André Juliao | Agência FAPESP –

Farmacia y Bioquímica

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