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Estudo tenta explicar por que obesos podem ter forma mais grave da covid-19

Publicado em 13 julho 2020

Por Karina Toledo | Agência FAPESP

Hipótese é a de que o tecido adiposo serviria como um reservatório para o Sars-CoV-2.

Experimentos conduzidos na Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) confirmam que o novo coronavírus (Sars-CoV-2) pode ser capaz de infectar células adiposas humanas e de se manter em seu interior. Esse dado pode ajudar a entender por que indivíduos obesos correm mais risco de desenvolver a forma grave da covid-19.

Além de serem mais acometidos por doenças crônicas, como diabetes, dislipidemia e hipertensão – que por si só são fatores de risco – os obesos teriam, segundo a hipótese investigada na Unicamp, um maior reservatório para o vírus em seu organismo. "Temos células adiposas espalhadas por todo o corpo e os obesos as têm em quantidade e tamanho ainda maior. Nossa hipótese é a de que o tecido adiposo serviria como um reservatório para o Sars-CoV-2. Com mais e maiores adipócitos, as pessoas obesas tenderiam a apresentar uma carga viral mais alta. No entanto, ainda precisamos confirmar se, após a replicação, o vírus consegue sair da célula de gordura viável para infectar outras células", explica à Agência Fapesp Marcelo Mori, professor do Instituto de Biologia (IB) e coordenador da investigação.

Os experimentos com adipócitos humanos estão sendo conduzidos in vitro, com apoio da Fapesp, no Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (Leve). A unidade tem nível 3 de biossegurança, um dos mais altos, e é administrada por José Luiz Proença Módena, professor do IB e coordenador, ao lado de Mori, da força-tarefa criada pela Unicamp para enfrentar a pandemia. Os resultados ainda são preliminares e não foram publicados.

Como explica Mori, não é em qualquer tipo de célula humana que o Sars-Cov-2 consegue entrar e se replicar de forma eficiente. Algumas condições favoráveis precisam estar presentes, entre elas uma proteína de membrana chamada ACE-2 (enzima conversora de angiotensina 2, na sigla em inglês) à qual o vírus se conecta para invadir a célula.

Nas comparações feitas in vitro, os pesquisadores da Unicamp observaram que o novo coronavírus infecta melhor os adipócitos do que, por exemplo, as células epiteliais do intestino ou do pulmão. "E a 'dominação' da célula de gordura pelo vírus torna-se ainda mais favorecida quando o processo de envelhecimento celular é acelerado com uso de radiação ultravioleta.

Ao medir a carga viral 24 horas após esse procedimento, os pesquisadores observaram que as células adiposas envelhecidas apresentavam uma carga viral três vezes maior do que as células 'jovens'", explica Mori. "Usamos a radiação UV para induzir no adipócito um fenômeno conhecido como senescência, que ocorre naturalmente com o envelhecimento. Ao entrarem em senescência, as células expressam moléculas que recrutam para o local células do sistema imune. É um mecanismo importante para proteger o organismo de tumores, por exemplo."

O problema, segundo o pesquisador, é que tanto nos indivíduos obesos quanto nos idosos e nos portadores de doenças crônicas, as células senescentes começam a se acumular no tecido adiposo, tornando-o disfuncional. Tal fato pode resultar no desenvolvimento ou no agravamento de distúrbios metabólicos.

Ainda de acordo com Mori, o envelhecimento acelerado do adipócito induzido pela radiação UV mimetiza o que costuma ocorrer no tecido adiposo de indivíduos obesos e nos idosos. "Recentemente, começaram a ser testados em humanos alguns compostos capazes de matar células senescentes: são as chamadas drogas senolíticas. Nos experimentos com animais, esses compostos se mostraram capazes de prolongar o tempo de vida e reduzir o desenvolvimento de doenças crônicas associadas ao envelhecimento", conta o pesquisador.

O grupo da Unicamp teve então a ideia de testar o efeito de algumas drogas senolíticas no contexto da infecção pelo Sars-CoV-2. Em experimentos feitos com células epiteliais do intestino humano, observou-se que o tratamento reduziu a carga viral das células submetidas à radiação UV. "Alguns compostos chegaram a inibir em 95% a presença do vírus. Agora pretendemos repetir o experimento usando adipócitos", diz Mori.

Até o momento, foram usados nos testes adipócitos diferenciados in vitro a partir de um tipo de célula-tronco mesenquimal (pré-adipócito) isolada de pacientes não infectados e submetidos a cirurgia bariátrica. Após a diferenciação, as células foram expostas a uma linhagem do novo coronavírus isolada de pacientes brasileiros e cultivada em laboratório por pesquisadores do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo.

As etapas seguintes da pesquisa incluem a análise de adipócitos obtidos diretamente de pacientes com diagnóstico confirmado de covid-19, obtidos por meio de biópsia. "Um dos objetivos é avaliar se essas células encontram-se de fato infectadas pelo Sars-CoV-2 e se o vírus está se replicando em seu interior. Também serão conduzidas análises de proteômica para descobrir se a infecção pelo Sars-CoV-2 afeta o funcionamento do adipócito e se deixa alguma sequela de longo prazo na célula. Essa etapa da pesquisa será feita em colaboração com o professor do IB-Unicamp Daniel Martins de Souza.

"A ideia é comparar todas as proteínas que estão expressas nas células com e sem o vírus. Desse modo, conseguimos identificar as vias de sinalização que são alteradas pela infecção e como isso impacta o funcionamento celular", explica Mori.

Envelhecimento precoce

No Departamento de Bioquímica e Biologia Tecidual do IB-Unicamp, Mori tem se dedicado nos últimos anos a estudar a biologia do envelhecimento. Em seu projeto atual, o pesquisador investiga por que idosos e pessoas com doenças associadas ao envelhecimento são mais suscetíveis às complicações da covid-19. "Esse achado de que adipócitos senescentes apresentam maior carga viral aponta um possível link entre doenças metabólicas, envelhecimento e maior severidade da covid-19", avalia o pesquisador.

No entanto, ainda não se sabe se a carga viral é mais elevada nessas células porque elas se tornam mais facilmente infectáveis quando expostas ao Sars-CoV-2 em cultura ou se a quantidade de vírus que entra é a mesma, mas o patógeno consegue se replicar mais. "Precisamos fazer novos experimentos e acompanhar a evolução da carga viral ao longo do tempo", aponta Mori.

Caso se confirme que o vírus causa algum tipo de impacto metabólico no adipócito, afirma Mori, as implicações poderão ser grandes. "As células de gordura têm um papel muito importante na regulação do metabolismo e na comunicação entre vários tecidos. Elas sinalizam para o cérebro quando devemos parar de comer, sinalizam para o músculo quando é preciso captar a glicose presente no sangue e atuam como um termostato metabólico, dizendo quando há necessidade de gastar ou armazenar energia. Pode ser que o vírus interfira nesses processos, mas por enquanto isso é apenas especulação", diz.

Esses aspectos estão sendo investigados em parceria com o pesquisador Luiz Osório Silveira Leiria, professor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP). Leiria coordena um projeto – apoiado pela Fapesp – que tem como objetivo descobrir o papel de determinados lipídeos no controle da inflamação causada no organismo pelo Sars-CoV-2.

"A pesquisa também conta com uma ampla rede de colaboradores que integram a Força-Tarefa Unicamp Contra a COVID-19", ressalta Mori.

Obesidade no Brasil

A prevalência da obesidade voltou a crescer no Brasil, de acordo com a Pesquisa de Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças crônicas por Inquérito Telefônico (Vigitel), de 2018, do Ministério da Saúde. Esse índice teve aumento de 67,8% nos últimos treze anos, saindo de 11,8% em 2006 para 19,8% em 2018. O Brasil nos últimos três anos apresentava taxa estáveis da doença. Desde 2015, a prevalência de obesidade se manteve em 18,9%.

Em 2018, os dados também apontaram maior crescimento da obesidade entre os adultos de 25 a 34 anos e de 35 a 44 anos. Apesar de o excesso de peso ser mais comum entre os homens, em 2018, as mulheres apresentaram obesidade ligeiramente maior, com 20,7%, em relação aos homens, 18,7%.

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