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Estudo sobre relógio biológico pode apontar alvo para a terapia do câncer de pele

Publicado em 17 outubro 2016

Por José Tadeu Arantes, da Agência FAPESP

Os melanomas constituem um dos tipos mais agressivos de câncer. Essas células pigmentares transformadas malignamente apresentam maiores respostas à luz visível e ao ultravioleta. Uma pesquisa temática sediada no Instituto de Biociências da Universidade de São Paulo (IB-USP) demonstrou que tais alterações se devem a perturbações tanto no sistema receptor de luz dessas células quanto no sistema de controle temporal. A partir desse estudo, é possível cogitar a possibilidade de esses dois sistemas se tornarem atrativos alvos terapêuticos para melanomas.

A pesquisa em pauta é “Mecanismos de ajuste do relógio por luz e temperatura: aspectos filogenéticos”, coordenada por Ana Maria de Lauro Castrucci, professora sênior do IB-USP, e apoiada pela FAPESP. A pesquisa é também desenvolvida no âmbito de dois outros projetos apoiados pela FAPESP: no doutorado direto de Leonardo Vinicius Monteiro de Assis e no pós-doutorado de Maria Nathália Moraes.

À frente de um laboratório que sempre trabalhou com a fisiologia da pigmentação, com enfoque comparativo (invertebrados, vertebrados não mamíferos, vertebrados mamíferos e humanos), Castrucci passou um período sabático na Uniformed Services University of the Health Sciences (USUHS), dos Estados Unidos, onde um grupo trabalhava com uma célula pigmentar de anfíbios diretamente responsiva à luz.

“Eu estava com esse grupo, em Bethesda, Maryland, quando descobrimos que o fotopigmento descoberto em anfíbios também estava presente na retina de camundongos. De lá para cá, incorporei aos meus projetos temáticos a investigação dessas opsinas nos tecidos periféricos de vertebrados, com o objetivo de conhecer sua resposta à luz, à temperatura e aos hormônios”, relatou a pesquisadora.

As respostas não visuais à luz estão associadas à presença de um grupo de proteínas chamadas melanopsinas. Elas receberam esse nome por terem sido descobertas nos melanóforos de anfíbios, e não na retina, como ocorre com outras opsinas. A melanopsina participa de processos como o ajuste do relógio central biológico (localizado no hipotálamo, em mamíferos), que regula todas as funções rítmicas (sono; alimentação; temperatura corpórea; liberação de vários hormônios, como o cortisol).

Graças à presença das melanopsinas, as células da pele de peixes e anfíbios são diretamente responsivas à luz. Nos anfíbios, a resposta pode ser a migração de grânulos de pigmento dentro da célula pigmentar, provocando a mudança de cor da pele, como o escurecimento, por exemplo.

“Em vertebrados não mamíferos, mostramos que os fótons interagem com as melanopsinas e provocam uma sinalização celular. Essa sinalização é uma cascata de eventos semelhante àquela produzida pela luz na retina de mamíferos”, ressaltou a pesquisadora. “Trata-se de uma via conservada evolutivamente. A melanopsina é uma opsina antiga, em termos evolutivos. Ela é mais primitiva na medida em que não forma imagens: é um fotopigmento só para a percepção de claro-escuro. O fato de que a cascata que a luz induz na pele desses não mamíferos seja idêntica à cascata que a luz induz na retina do humano é um achado importante em fisiologia comparativa”, acrescentou.

“Nosso grupo na USP foi o primeiro a demonstrar que as melanopsinas estão presentes também nas células pigmentares de aves e de mamíferos. E que podem ter um papel no ajuste do relógio das células pigmentares de mamíferos em resposta à luz visível, ao infravermelho e ao ultravioleta”, informou Castrucci.

Já que a melanopsina está relacionada com a percepção da luz e o ajuste do relógio biológico central, os pesquisadores se perguntaram se essas células periféricas que respondem à luz não seriam também elas “relógios”. E, assim sendo, como a resposta à luz poderia ajustar sua “maquinaria de relógio”. Em outras palavras, quais seriam as vias de sinalização envolvidas na cascata de eventos desencadeada a partir da impressão das melanopsinas pela luz?

“Desmentimos o paradigma de que os mamíferos só podem perceber luz visível por meio da retina. Mostramos que as células pigmentares, os melanócitos, também podem responder à luz, com o aumento da síntese de melanina e com a modificação dos chamados genes de relógio. E essa resposta é exacerbada no melanócito maligno – ou seja, no melanoma. O fato de o melanoma ser tão sensível à luz e ter seus genes de relógio tão afetados faz com que os mecanismos envolvidos possam ser pensados como alvos terapêuticos contra a progressão desse tipo de câncer”, disse Castrucci àAgência FAPESP.

Outro achado desse projeto é o fato que as respostas induzidas pela radiação UVA, como o aumento do conteúdo de melanina e a ativação de genes de relógio, por exemplo, se perdem quando este estímulo é associado ao calor. Esse é o primeiro relato da interação radiação UVA/calor, o que poderá ser base para uma modalidade de tratamento para pacientes com doenças de despigmentação como, por exemplo, o vitiligo.

No caso específico dos melanomas, o estudo foi conduzido, até agora, em culturas de células. O próximo passo do grupo será pesquisar o processo in vivo com camundongos, comparando, em animais com e sem melanomas, o que acontece com suas maquinarias de relógios periféricos. “Estamos iniciando esta fase e vamos estudar tanto os tumores e tecidos adjacentes quanto outros órgãos, pois sabemos que o câncer exerce um efeito macro em vários tecidos como o fígado, tecido adiposo, tecido adiposo marrom, o qual ainda é pouco compreendido”, adiantou Castrucci.

Esse eventual caminho para a prevenção e o tratamento do câncer e doenças despigmentares confere uma notável perspectiva de aplicação para uma pesquisa de grande porte que se desenvolve no campo da ciência básica.