Júlia Moioli | Agência FAPESP – Desde o início da pandemia de COVID-19, os corticosteroides, também conhecidos como glicocorticoides (GCs), se firmaram como uma das principais opções de tratamento – principalmente nos casos graves – devido à sua ação anti-inflamatória e imunossupressora. Agora, pesquisadores brasileiros acabam de descobrir novos mecanismos de ação dessas drogas no controle da resposta inflamatória do organismo durante a infecção: elas aumentam os níveis de endocanabinóides (eCB), moléculas produzidas pelo próprio organismo que se ligam ao mesmo receptor de canabidiol, e diminuem a concentração plasmática concentração de um mediador lipídico conhecido como PAF (fator ativador de plaquetas), que regula a coagulação. Os resultados do estudo foram Publicados na revista vírus.
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“Como os endocanabinóides têm funções neurológicas e anti-inflamatórias, nossa ideia foi investigar se pacientes com sintomas leves de COVID-19 tinham maior proteção graças à produção natural dessas moléculas e se em casos graves os níveis eram mais baixos, causando inflamação exacerbada e , consequentemente, , internações em UTI [Unidade de Terapia Intensiva]”, explica Carlos Arterio Sorgiprofessor do Departamento de Química da Faculdade de Filosofia, Ciências e Letras de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FFCLRP-USP) e coordenador do trabalho.
Outro objetivo do estudo, que contou com o apoio da FAPESP (projetos 22/07287-2 Isso é 21/04590-3), era saber se o FAP estava mais presente nas manifestações mais graves da COVID-19, estimulando a coagulação sanguínea e a formação de microtrombos. Para essa análise, o grupo utilizou a Infraestrutura do Centro de Excelência em Quantificação e Identificação de Lipídios (CEQIL) da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP), adquirida com apoiar da Fundação no âmbito do programa Multiuser Equipment (EMU).
Usando espectrometria de massa de alta resolução, no entanto, os pesquisadores observaram o oposto do que era esperado: pacientes gravemente doentes tiveram níveis aumentados de endocanabinóides e PAF reduzidos no plasma sanguíneo.
Para entender esses achados, foi necessário analisar detalhadamente cada dado de um grande grupo de pacientes com sintomas leves e graves, sendo tratados em casa, na enfermaria ou na UTI, bem como todos os seus parâmetros clínicos e farmacológicos gerenciamento. Em seguida, testes estatísticos multivariados foram aplicados a essas informações.
“Entendemos, então, que não era a doença a responsável por aumentar os endocanabinoides e diminuir a FAP, mas sim o tratamento com corticoides”, diz Sorgi. “Embora o mecanismo clássico de farmacologia dessa classe de drogas já fosse amplamente conhecido, seus efeitos sobre essas biomoléculas nunca haviam sido demonstrados na literatura.”
A análise do transcriptoma de leucócitos sanguíneos (conjunto de RNAs expressos por essas células de defesa) de pacientes tratados com corticosteróides também mostrou expressão gênica diferenciada de monoacilglicerol lipase e fosfolipase A2, revelando que os corticosteróides podem alterar a atividade de enzimas envolvidas no metabolismo dos mediadores analisados lipídios.
novos tratamentos
As descobertas abrem possibilidades futuras para tratamentos à base de corticosteroides não apenas para COVID-19, mas também para outras doenças inflamatórias e neurológicas graves. Eles também indicam que os canabinóides – naturais ou artificiais – podem funcionar como uma terapia adjuvante. “Unir os efeitos dos dois compostos criaria o melhor cenário possível”, acredita Sorgi.
As próximas rodadas de estudos devem envolver pacientes com outras doenças virais, como a gripe, para analisar se nesses casos a produção dessas biomoléculas lipídicas também é alterada pela ação dos corticóides. Além disso, será investigado se o organismo mantém a mesma capacidade de produzir endocanabinoides após a vacinação contra a COVID-19 e durante a convalescença da doença.
“Ainda temos interesse em fazer associações com grupos que trabalham com canabidiol para testes em modelos animais experimentais, já que agora estamos em uma fase diferente da COVID-19”, diz Sorgi.
O trabalho faz parte do consórcio ImunoCovid, que envolve, além do departamento de Química da FFCLRP-USP, os departamentos de Análises Clínicas, Toxicológicas e Bromatológicas da Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto (FCFRP-USP), de Bioquímica e Imunologia, de Cirurgia e Anatomia e Medicina Interna da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) e Enfermagem Geral e Especializada da Escola de Enfermagem de Ribeirão Preto (EERP-USP).
Cientistas do Departamento de Genética e Evolução do Centro de Ciências Biológicas e da Saúde da Universidade Federal de São Carlos (CCBS-UFSCar), da Santa Casa de Misericórdia de Ribeirão Preto e do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal do Amazonas (ICB-UFAM). A primeira autoria é dividida por um bolsista de Iniciação Científica FAPESP, Jonatan Constança Silva de Carvalhouma doutoranda, Diana Mota Toro, e os doutores Pedro Vieira da Silva-Neto, Carlos Alessandro Fuzo e Viviani Nardini, da USP de Ribeirão Preto.
O artigo A interação entre terapia com glicocorticóides, fator ativador de plaquetas e liberação de endocanabinóides influencia a resposta inflamatória ao COVID-19 pode ser lido em: www.mdpi.com/1999-4915/15/2/573.
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