Atualmente, metade dos pacientes com linfoma não Hodgkin e com leucemia linfoblástica aguda — dois tipos de cancro que afetam células do sangue — não responde adequadamente ao tratamento com células CAR-T. Essa terapia consiste em coletar células de resguardo da própria pessoa a ser tratada (linfócitos T), modificá-las em laboratório para que se tornem capazes de destruir as células tumorais e reinjetá-las no organização. Esses casos refratários normalmente recidivam posteriormente a imunoterapia convencional.
Para contornar o problema, pesquisadores brasileiros desenvolveram uma versão mais potente das células CAR-T. Os detalhes da pesquisa foram divulgados na revista Cancer Research.
“A imunoterapia com células CAR-T é revolucionária e tem salvado a vida de muitas pessoas nos últimos anos. No entanto, ainda há uma parcela significativa de pacientes que não responde a esse tratamento. Testamos uma série de drogas nas células CAR-T e uma delas revelou-se promissora ao inibir alterações epigenéticas [relacionadas com o padrão de expressão dos genes] que tornavam as células pouco eficientes contra esses dois tipos de tumor hematológico”, conta Maria Letícia Rodrigues Roble, primeira autora do estudo realizado no A.C. Camargo Cancer Center com esteio de Bolsa de Mestrado da FAPESP, hoje no doutorado.
Uma vez que explicam os autores, o linfoma não Hodgkin acomete majoritariamente adultos de meia-idade, enquanto os pacientes de leucemia linfoblástica são, em sua maioria, crianças.
Os estudos foram realizados em células tumorais (in vitro) e em camundongos (in vivo) e representam o primeiro passo para que, no horizonte, possa possuir ensaios em humanos.
Entre as drogas testadas nas células CAR-T, a que mostrou maior potencial foi um inibidor do multíplice de proteínas divulgado pela {sigla} PRC2. No organização saudável, essas proteínas são necessárias para induzir a frase dos genes que freiam a ação das células de resguardo, para que estas não ataquem as células saudáveis.
“No entanto, no contexto do cancro, é importante que não haja freios uma vez que estes, a término de que ocorra a eliminação completa do tumor. Embora a base da imunoterapia com células CAR-T seja justamente retirar esses freios, alguns ainda permanecem. O que fizemos foi remover aqueles que impedem uma melhor resposta contra o linfoma não Hodgkin e contra a leucemia linfoblástica aguda”, explica Tiago da Silva Medina, pesquisador do A.C. Camargo Cancer Center bravo pela FAPESP e coordenador do estudo.
Fabricação
Primeiramente, os pesquisadores produziram células CAR-T a partir de células mononucleares de sangue periférico de pessoas saudáveis, obtidas nos bancos de sangue do A.C. Camargo Cancer Center, em São Paulo, e do Instituto Vernáculo de Cancro (Inca), no Rio de Janeiro.
Outrossim, coletaram células CAR-T produzidas a partir do sangue de pacientes com os dois tipos de tumor e usadas em seu próprio tratamento no A.C. Camargo Cancer Center.
As células CAR-T foram modificadas com o inibidor do multíplice PRC2 e usadas para tratar (in vitro) os dois tipos de células tumorais refratários à imunoterapia. Uma vez que resultado, os tumores foram eliminados mais rápida e eficientemente do que as amostras tratadas com as CAR-T convencionais (sem a veto do PRC2).
Os pesquisadores partiram logo para testes em camundongos que desenvolveram os dois tipos de tumor. Depois o tratamento com o inibidor de PRC2, as células CAR-T foram lavadas antes de serem injetadas nos animais, a término de prometer que não haveria resquícios do inibidor e, portanto, evitar a ação do constituído em células não desejadas e mitigar o risco de eventual toxicidade sistêmica. Depois de 39 dias, os animais que receberam as células CAR-T modificadas tiveram uma melhora superior aos tratados com as convencionais.
“A modificação feita nas células CAR-T induziu uma resposta mais persistente no organização e resultou em maior eliminação do tumor, tanto in vitro quanto in vivo. A abordagem epigenética melhora a qualidade dessa imunoterapia e abre uma perspectiva bastante promissora”, afirma Medina.
Os pesquisadores planejam agora testar os possíveis efeitos colaterais da terapia em camundongos. Isso porque os tratamentos aprovados são conhecidos por ocasionar um aumento exacerbado da inflamação nos pacientes. O problema é amenizado com medicamentos aprovados para esse término, que são segmento do protocolo da imunoterapia.
“Se os novos estudos apontarem que o tratamento é seguro, a veto de PRC2 poderia futuramente ser incorporada à fabricação das células CAR-T, aumentando a eficiência da imunoterapia sem aumentar os riscos sistêmicos”, conclui Roble.
O trabalho contou com esteio da FAPESP também por meio de bolsas de doutorado e pós-doutorado concedidas a alguns dos coautores.