El selenio es un micronutriente de gran importancia para la salud humana. Sus funciones biológicas están asociadas a las selenoproteínas, que tienen en su estructura el aminoácido selenocisteína.
Las selenoproteínas a menudo participan en funciones redox en las células (procesos químicos que implican la transferencia de electrones entre sustancias), como las que lleva a cabo la enzima antioxidante vital glutatión peroxidasa 4 (GPX4). Esta enzima protege los lípidos de la membrana e inhibe la muerte celular por ferroptosis (que ocurre cuando hay una acumulación de hierro dentro de las células). Por tanto, el metabolismo de la selenocisteína es esencial para mantener la función celular y permitir la vida.
Recientemente, un equipo internacional de investigadores anunció el descubrimiento de una nueva vía para el metabolismo de la selenocisteína, mediada por la enzima antioxidante peroxirredoxina 6 (PRDX6). El estudio también describió una asociación entre niveles elevados de PRDX6 y un subtipo altamente agresivo de neuroblastoma, lo que sugiere que este mecanismo puede aprovecharse para inducir ferroptosis en células tumorales.
Los resultados fueron publicados como artículo de portada de la revista Molecular Cell .
Según los autores, el estudio avanza en la comprensión del metabolismo de la selenocisteína y la biosíntesis de la selenoproteína al revelar una nueva función para PRDX6.
“Hasta hace poco, se creía que solo existía una vía para el metabolismo de la selenocisteína. Sin embargo, tener vías paralelas es importante para una célula, porque si, por ejemplo, ocurre una mutación en la selenocisteína liasa [SCLY, una enzima considerada esencial en el metabolismo de la selenocisteína], la producción de selenoproteínas se interrumpiría, volviendo la célula más sensible a la ferroptosis”, explica Alex Inague , doctor por el Instituto de Química de la Universidad de São Paulo (IQ-USP) y uno de los principales autores del artículo.
El trabajo fue dirigido por José Pedro Friedmann Angeli, de la Universidad de Würzburg, en Alemania; Sayuri Miyamoto , profesora del IQ-USP y miembro del Centro de Investigación en Procesos Redox en Biomedicina ( Redoxoma ); y Hamed Alborzinia, del Instituto de Tecnología de Células Madre y Medicina Experimental de Heidelberg, Alemania. Redoxoma es un Centro de Investigación, Innovación y Difusión de la FAPESP ( CEPID ) con sede en el IQ-USP.
Inague realizó la investigación durante su doctorado, bajo la supervisión de Miyamoto y con el apoyo de la FAPESP , y realizó una pasantía en el laboratorio de Angeli.
Ferroptosis y selenoproteínas
La ferroptosis se caracteriza por la acumulación de productos de peroxidación lipídica, catalizada por iones de hierro, lo que resulta en la ruptura de la membrana y la muerte celular. “Nuestras células necesitan membranas fluidas para que exista un mecanismo de transporte regulado a través de proteínas entre los entornos intra y extracelulares. Sin embargo, vivimos en un ambiente rico en oxígeno, lo que genera radicales libres y oxidantes. Los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas se oxidan, generando hidroperóxidos de fosfolípidos que se descomponen en presencia de metales, formando más radicales lipídicos. Estas reacciones propagan reacciones en cadena, desestabilizando la membrana”, informa Miyamoto.
Según los investigadores, los mecanismos de regulación de la ferroptosis han despertado un interés creciente debido a la asociación de este tipo de muerte celular con varias condiciones patológicas, entre ellas el cáncer, la neurodegeneración y el daño tisular. La inducción de ferroptosis puede ser un enfoque prometedor para tratar ciertos tipos de cáncer, como el neuroblastoma, el linfoma de células B y el melanoma indiferenciado.
En las células, la principal defensa contra la ferroptosis es la selenoproteína GPX4, que protege las membranas contra la oxidación. Las selenoproteínas son raras: sólo se han identificado 25 en el proteoma humano. La selenocisteína es similar a la cisteína, pero el átomo de azufre es reemplazado por selenio. Sin embargo, este reemplazo no es sencillo y se requieren múltiples pasos para que ocurra.
“La selenocisteína está codificada por el codón de terminación UGA, que generalmente indica el final de la síntesis de proteínas. Si falta selenio, la traducción se detiene y no se produce selenoproteína. Las células regulan esta recodificación del codón de parada y la expresión de selenoproteínas a través de un sistema complejo que involucra varios factores”, explica Inague.
Esto se debe a que el seleniuro (un compuesto químico que contiene selenio con un número de oxidación de -2) es muy inestable. “Es necesario un mecanismo de transporte eficiente para llevar el selenio consumido en la dieta hasta las proteínas que se sintetizan a partir de él”, añade el profesor del IQ-USP.
Durante su investigación, Inague identificó una correlación entre PRDX6, enzimas involucradas en el metabolismo del selenio, y los niveles de expresión de selenoproteínas, como GPX4. PRDX6 también reduce los hidroperóxidos de fosfolípidos, pero los estudios cinéticos han demostrado que esto ocurre a un ritmo mucho más lento que GPX4.
Utilizando técnicas de cribado y tecnología de edición genética CRISPR/Cas9 en líneas celulares de neuroblastoma, los investigadores descubrieron que PRDX6 actúa independientemente de la enzima selenocisteína liasa.
A través de una serie de experimentos con PRDX6 recombinante, demostraron que PRDX6 puede unirse a diferentes compuestos de selenio, sugiriendo un posible papel en el transporte de selenio y una vía alternativa para el metabolismo de la selenocisteína.
PRDX6 está altamente conservado evolutivamente y está presente en una variedad de organismos, desde arqueas y bacterias hasta los humanos. Se encuentra en prácticamente todos los órganos, principalmente pulmones, cerebro, hígado, riñones y testículos.
Cáncer y enfermedades neurodegenerativas
El neuroblastoma es un tumor que se desarrolla a partir de células del sistema nervioso y afecta principalmente a niños menores de 10 años. Su forma más agresiva depende de un receptor de selenoproteína P (LRP8) para la supresión de la ferroptosis y la proliferación. Considerando esta dependencia, los investigadores investigaron el efecto de PRDX6 en el neuroblastoma.
Para ello, utilizaron un modelo de xenoinjerto, implantando células cancerosas de pacientes en animales para inducir el crecimiento del tumor. Luego se implantaron células modificadas en la glándula suprarrenal de los roedores. Aquellos con deleciones de PRDX6 y SCLY tuvieron tumores reducidos y sobrevivieron más tiempo en comparación con los animales con las enzimas intactas. Esto sugiere que sin PRDX6 y SCLY, la vía del selenio se ve comprometida, lo que lleva a una expresión reducida de GPX4 en las células tumorales, que se vuelven más susceptibles a la ferroptosis.
Sin embargo, todavía es prematuro proponer la inhibición de PRDX6 como un enfoque terapéutico. Según los autores, se necesitan más estudios para determinar si PRDX6 podría servir como objetivo para el desarrollo de fármacos.
Por otra parte, la prevención de la ferroptosis también puede tener potencial terapéutico. “La evidencia sugiere que la ferroptosis puede contribuir a la muerte de las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica [ELA]. Entonces, es una vía que, si entendemos cómo sucede, podemos prevenir esta muerte por ferroptosis. Hay dos lados, podemos inducir la ferroptosis con fines terapéuticos en el cáncer o prevenir la ferroptosis y tratar una enfermedad neurodegenerativa. Así que tratamos de explorar ambos caminos”, dice Miyamoto.
Se puede acceder al artículo "PRDX6 contribuye al metabolismo de la selenocisteína y a la resistencia a la ferroptosis" en: www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00867-0.
Fuente: Redoxoma
| Agencia FAPESP ( Brasil ) |
| Traducción Programa INFOSALUD |