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Enzimas antioxidantes podem ser alvo para novos fármacos antimicrobianos

Publicado em 04 outubro 2021

Por Agência FAPESP*

Enzimas antioxidantes podem ser alvo para novos fármacos antimicrobianos

Grupo do Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina investiga as peroxirredoxinas, enzimas que protegem todos os seres vivos, inclusive bactérias, fungos e protozoários, do dano oxidativo. Objetivo é encontrar compostos inibidores com ação específica sobre patógenos (superfície molecular das seis classes de peroxirredoxinas: Prx1/AhpC, BCP/PrxQ, Tpx, Prx5, Prx6 e AhpE; imagem: Marcos A. de Oliveira/Redoxoma)

Microrganismos patogênicos – como bactérias, fungos e protozoários – contam com um arsenal de enzimas antioxidantes para combater o estresse oxidativo. Isso porque animais e plantas se defendem das infecções causadas por esses patógenos gerando compostos oxidantes derivados do oxigênio e do nitrogênio, dentre os quais hidroperóxidos, como peróxido de hidrogênio (água oxigenada), peroxinitrito e hidroperóxidos orgânicos.

Presentes em todos os seres vivos, as peroxirredoxinas são enzimas especializadas em decompor esses hidroperóxidos, protegendo as células contra danos oxidativos. No caso de infecções, portanto, essas enzimas protegem os organismos invasores. Inibidores específicos para as peroxirredoxinas desses microrganismos patogênicos poderiam representar uma nova abordagem terapêutica para superar a crescente resistência de patógenos aos antibióticos e antifúngicos.

Com esse objetivo, cientistas ligados ao Centro de Pesquisa em Processos Redox em Biomedicina ( Redoxoma ) têm se dedicado a estudar características das diversas classes de peroxirredoxinas. O Redoxoma é um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão ( CEPID ) da FAPESP sediado no Instituto de Química da Universidade de São Paulo (IQ-USP).

Para sistematizar o conhecimento sobre peroxirredoxinas de patógenos, o grupo coordenado por Marcos Antonio de Oliveira , professor da Universidade Estadual Paulista (Unesp) e integrante do Redoxoma, publicou na revista Applied Microbiology and Biotechnology um artigo de revisão que descreve vários aspectos dessas enzimas, como abundância, diversidade de substratos e peculiaridades estruturais e funcionais. O trabalho mostra que algumas classes da enzima estão presentes apenas em microrganismos, enquanto outras têm diferenças estruturais em relação às isoformas do hospedeiro. Segundo os autores, conhecer as características intrínsecas dessas proteínas pode auxiliar no desenvolvimento de novos fármacos antimicrobianos.

O estudo teve apoio da FAPESP e foi conduzido em colaboração com o grupo do professor Luis Eduardo Soares Netto , do Instituto de Biociências da USP.

“Havia uma lacuna. Existem seis classes dessas enzimas e não tinha uma abordagem do papel de cada uma das classes na resposta às defesas oxidativas/nitrosativas do hospedeiro, localização celular, sistemas redutores, virulência de microrganismos, antibióticos, ou mesmo qual é o substrato natural para cada classe. Nosso objetivo foi trazer essas informações de forma estruturada e organizada, para estimular a pesquisa nessa área”, diz Oliveira.

Especialista na determinação da estrutura cristalográfica de proteínas antioxidantes, Oliveira tem investigado moléculas com potencial de inibir as peroxirredoxinas. Em conjunto com outros grupos de pesquisa, Oliveira e Netto têm um pedido de patente depositado para o uso de adenantina, obtida de um composto natural de origem chinesa, como inibidor de peroxirredoxinas bacterianas. A adenantina tem eficácia de três a 30 vezes maior nas peroxirredoxinas de bactérias do que em proteínas humanas e também potencializa a ação de antibióticos.

Para avaliar a toxicidade dos compostos, os pesquisadores agora pretendem avançar com testes em células humanas do sistema de defesa, em parceria com outros grupos de pesquisa.

“Fazemos ciência básica para entender os mecanismos pelos quais a enzima funciona. É fundamental conhecer a estrutura cristalográfica, para estudar as interações de ligantes no sítio ativo. Se tenho a estrutura, posso fazer algumas simulações de computador para entender qual seria o melhor ligante e depois testar em laboratório”, explica Oliveira.

No entanto, o pesquisador conclui que ainda são necessários muitos estudos, com mais grupos de microrganismos. “Faltam estudos comparativos de inibidores e falta principalmente descobrir quais são os substratos naturais dessas proteínas dentro das células, pois talvez mimetizando esses compostos a gente tenha mais sucesso com os inibidores.”

O artigo Relevance of peroxiredoxins in pathogenic microorganisms pode ser lido aqui .