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Encontraron dos moléculas con potencial para tratar tipo agresivo de cáncer cerebral

Publicado em 15 fevereiro 2021

Por André Julião | Agência FAPESP

Un grupo de investigadores de Canadá, Brasil y EE.UU. identificó dos moléculas con potencial para tratar el glioblastoma, uno de los más agresivos tipos de cáncer del cerebro, con tasa de sobrevida inferior al 10%. Las moléculas actúan específicamente sobre las células madre tumorales, que tienen una relación importante con la resistencia a los tratamientos. Según los investigadores, pocos compuestos son capaces de actuar sobre este tipo de célula, que existe en los tumores en pequeñas cantidades.

El estudio, publicado en Nature Communications, se realizó en el ámbito del Consorcio de Genómica Estructural (SGC), que tiene como socio en Brasil al Centro de Química Medicinal de la Universidad Estadual de Campinas (CQMED-Unicamp), apoyado por la FAPESP.

“Las dos moléculas actúan sobre la misma proteína, pero tienen diferentes mecanismos de acción sobre el tumor. Al tratarse de una enfermedad con pocas opciones de tratamiento, es necesario trabajar con la posibilidad de una terapia combinada, que atacaría al tumor en diferentes frentes. Nuestro trabajo aumenta la comprensión del mecanismo de acción de estas moléculas ”, explica Katlin Brauer Massirer, investigadora del Centro de Biología Molecular e Ingeniería Genética (CBMEG-Unicamp) apoyada por la FAPESP y una de las coordinadoras del estudio.

Los compuestos, llamados GSK591 y LLY-283, inhiben la proteína PRMT5, que actúa sobre la replicación de las células madre tumorales. De esta forma consiguen evitar que el tumor progrese.

“En condiciones normales, esta proteína [PRMT5] es muy importante para un proceso de control celular que llamamos empalme de ARN [procesamiento del ARN mensajero para producir proteínas]. En el glioblastoma, sin embargo, el exceso de esta molécula altera este proceso y favorece el crecimiento del tumor. Lo que hacen estos inhibidores es la unión física de la proteína PRMT5, impidiendo que actúe de forma desregulada ”, explica Felipe Ciamponi, coautor brasileño del trabajo, realizado durante su máster en CBMEG-Unicamp, donde se encuentra actualmente haciendo un doctorado.

Utilizando herramientas bioinformáticas, los investigadores brasileños analizaron cientos de miles de datos de células tumorales tratadas con uno de los compuestos. Las muestras de glioblastoma utilizadas en los experimentos se obtuvieron de pacientes atendidos en tres hospitales de Canadá.

“La colaboración con el grupo CQMED fue fundamental para el trabajo. Uno de los principales focos del estudio PRMT5 como objetivo de fármacos fue precisamente la comprensión del empalme. Investigadores brasileños nos ayudaron a identificar el mecanismo celular en acción y hacer la asociación con lo que observamos en las muestras de pacientes. Además, Ciamponi identificó una nueva firma en un grupo de pacientes que permitió predecir la respuesta a los compuestos ”, dice a la Agencia FAPESP Panagiotis Prinos, investigador de la Universidad de Toronto y uno de los coordinadores del estudio.

Prometedoras

Se demostró que ambas moléculas son potentes contra el tumor y no tóxicas en células sanas. Los ensayos en ratones con tumores derivados de las células madre de los pacientes mostraron que LLY-283 puede penetrar la llamada barrera hematoencefálica, una estructura que protege al cerebro de sustancias potencialmente tóxicas. Este es un factor esencial para que un futuro fármaco actúe en el cerebro.

Otra demostración del potencial de LLY-283 fue el hecho de que se administró por vía oral a ratones. Los animales tratados tuvieron una supervivencia considerablemente más larga que los animales no medicados, mostrando el efecto del compuesto incluso cuando se ingirió por vía oral.

Con los resultados se realizarán nuevas pruebas para comprender la importancia de los eventos de empalme bajo la acción de las moléculas y perfeccionar los compuestos, para que puedan convertirse algún día en fármacos de uso clínico.

“Otros grupos también están investigando moléculas que tienen a esta proteína como blanco. Es importante decir que pudimos identificar compuestos que son, al mismo tiempo, potentes y selectivos cuando alcanzan PRMT5 y que aún se perfeccionarán y probarán en combinación, incluso con medicamentos existentes. Además, este tumor tiene subtipos que pueden ser muy sensibles o resistentes a uno u otro fármaco. Por eso es importante tener varias opciones ”, dice Massirer.

Actualmente, se están probando dos compuestos similares al estudio en los Estados Unidos, en pacientes con leucemia mieloide aguda, linfoma no Hodgkin y tumores sólidos. “Compartimos nuestros resultados con estos grupos de investigación y estamos interactuando con ellos para que incluyan tumores cerebrales en las pruebas”, dice Prinos.

El grupo Unicamp también planea incluir a pacientes de hospitales brasileños en el proyecto y atraer empresas farmacéuticas del país como socios.

El artículo “PRMT5 inhibition disrupts splicing and stemness in glioblastoma” puede leerse en: www.nature.com/articles/s41467-021-21204-5.