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Programa InfoSalud (Argentina)

En personas con autismo, identificaron un grupo de genes con expresión alterada

Publicado em 31 agosto 2020

Por Chloé Pinheiro, da Agência FAPESP

El autismo fue asociado, durante mucho tiempo, sólo a factores de comportamiento y ambientales, pero es cada vez más evidente el papel de la genética en el desarrollo del cuadro. Ya fueron confirmados alrededor de 100 genes como asociados al trastorno y en este momento se están estudiando otros mil con la misma finalidad.

Esta variabilidad dificulta el diagnóstico o incluso el tratamiento de la enfermedad en base al estudio del genoma. Una nueva investigación realizada en el Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo (IB-USP) muestra que, independientemente de las mutaciones que cada individuo con autismo acarrea en su ADN, existe un perfil común en la expresión de ciertos genes.

“Encontramos un grupo de genes que está desregulado tanto en las células progenitoras neurales, que darán lugar a las neuronas, como en las propias neuronas”, dice Maria Rita Passos-Bueno, profesora del IB-USP vinculada al Centro de Investigación del Genoma Humano y Stem Cells (CEGH-CEL, por su sigla en inglés), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP en la USP.

En otras palabras: incluso si el ADN de las personas con autismo muestra alteraciones diferentes, el comportamiento de estos genes es similar en este grupo de pacientes, y diferente del que se encuentra en el cerebro de las personas sin el trastorno. La investigación fue apoyada por la FAPESP y sus resultados publicados en la revista Molecular Psychiatry, del grupo Nature.

Experimentos

Dado que no es posible obtener muestras de tejido cerebral de individuos vivos, los investigadores modelaron las células in vitro mediante un proceso llamado reprogramación celular.

“Extrajimos células de la pulpa del diente de individuos con y sin autismo y, a partir de ellas, creamos células madre pluripotentes, que pueden ser transformadas en cualquier tipo celular. De esta forma, pudimos crear células neuronales en el laboratorio que contenían el mismo genoma que los pacientes ”, explica Karina Griesi Oliveira, investigadora del Instituto de Docencia e Investigación del Hospital Albert Einstein y doctora en Genética por el IB-USP, primera autora del trabajo.

Para este estudio, los investigadores seleccionaron seis individuos con autismo controlados en IB-USP, cinco de los cuales son altamente funcionales y uno con baja funcionalidad, con perfiles genéticos heterogéneos. Para el grupo de control, se seleccionaron seis individuos sanos.

“La hipótesis demostrada es que, si bien el origen del autismo es multifactorial y diferente en cada persona, estas alteraciones pueden llevar a los mismos problemas en el funcionamiento de las neuronas”, explicó Oliveira.

Con células madre pluripotentes inducidas (iPSC, por su sigla en inglés) de pacientes y de los controles listos, el grupo las reprogramó para simular dos etapas del desarrollo del cerebro humano: las células progenitoras neuronales y neuronas en una etapa equivalente a la de fetos entre la 16ª y 20ª semana de gestación.

Luego, el grupo analizó el transcriptoma de estas células, un conjunto de moléculas de ARN expresadas por los genes. El ARN es una molécula intermedia, encargada de transmitir la información contenida en un gen y transformarla en proteínas, que dictarán el comportamiento de las células.

“Al contar las moléculas de ARN sabemos exactamente cómo se expresan estos genes”, explica Oliveira.

Tras realizar el secuenciamiento de ARN para obtener el transcriptoma, las investigadoras utilizaron modelos matemáticos para identificar en los dos grupos (con y sin autismo) qué genes estaban diferencialmente expresados y llegaban a los grupos responsables de la sinapsis y la liberación de neurotransmisores, es decir, genes capaz de modular la comunicación entre neuronas, proceso que influye en el funcionamiento de todo el cuerpo, especialmente del cerebro.

Tal conjunto de genes (algunos ya relacionados con el autismo en estudios anteriores) había aumentado la actividad en las neuronas. “Algunos de ellos estaban también desregulados en células neuronales derivadas de iPSC de autistas estudiadas en otros estudios y también en neuronas extraídas, después de la muerte, del cerebro de individuos con autismo, lo que valida el método”, dice Passos-Bueno.

Este segundo análisis, realizado a partir de bancos de tejidos recogidos post-mortem, mostró, por otro lado, que la expresión de estos genes estaba disminuída una vez que los individuos murieron. “No sabemos por qué esta diferencia, pero es una evidencia de que la expresión de este grupo de genes está involucrada en el trastorno”, dice Oliveira.

Relevancia clínica

El estudio sugiere la existencia de un problema en el neurodesarrollo del embrión que altera el funcionamiento de las neuronas. “El niño ya nace con expresión genética alterada”, dice Passos-Bueno.

Este conocimiento podrá ser útil para el diagnóstico del autismo, basado hoy en el análisis clínico de los síntomas. No existen pruebas de imagen, sangre o genéticas que ayuden a diagnosticar el trastorno en la gran mayoría de los casos sospechosos. “En cerca del 30% de los pacientes, un error genético principal causa el autismo, pero en el 70% el cuadro es multifactorial, es decir, un conjunto de alteraciones en el ADN causa los síntomas clínicos, lo que dificulta aún más la interpretación del dato genético ”, explica Passos-Bueno.

Esta línea de estudio también puede favorecer el desarrollo de terapias más efectivas. “Para tratar una enfermedad genética, es necesario comprender qué están haciendo mal los genes. Y esas alteraciones en el comando de los neurotransmisores aún no han sido demostradas de manera fehaciente”, destacó Mayana Zatz, profesora del IB-USP y coordinadora del CEGH-CEL.

Según la investigadora, el CEPID está a la vanguardia de las investigaciones internacionales sobre autismo. Uno de los avances recientes del grupo fue la identificación de nuevos genes vinculados al trastorno, entre ellos el PRPF8. El estudio fue publicado en febrero de este año en la revista Autism Research.

“Esto sólo fue posible gracias al trabajo que se ha hecho hace dos décadas con más de mil familias de autistas”, contó Zatz. El IB-USP ofrece control genético para familiares y portadores de autismo y centenas de otros trastornos genéticos.

El artículo “Transcriptome of iPSC-derived neuronal cells reveals a module of co-expressed genes consistently associated with autism spectrum disorder” puede leers en www.nature.com/articles/s41380-020-0669-9.
 

Agencia FAPESP ( Brasil ).

Traducción Programa INFOSALUD