Tras revelar en forma pionera el potencial del virus del Zika para combatir tumores cerebrales, un grupo de científicos de la Universidad de Campinas – Unicamp (en el estado de São Paulo, Brasil) encabezado por el profesor Rodrigo Ramos Catharino demostró que el patógeno también puede erigirse como una arma contra el cáncer de próstata.
Mediante experimentos realizados con un linaje de adenocarcinoma de próstata humano (PC-3), los científicos observaron que el virus del Zika, aun luego de su inactivación con alta temperatura, es capaz de inhibir la proliferación de las células tumorales. Los resultados de esta investigación, que cuenta con el apoyo de la FAPESP, salieron publicados en la revista Scientific Reports.
“El próximo paso de la investigación abarca las pruebas en animales. En caso de que los resultados sean positivos, pretendemos buscar colaboraciones con empresas para viabilizar los ensayos clínicos”, dijo Ramos Catharino, docente de la Facultad de Ciencias Farmacéuticas de la Unicamp y coordinador del Laboratorio Innovare de Biomarcadores.
La línea de investigación que coordinada Ramos Catharino se puso en marcha en el año 2015, cuando se descubrió la relación entre la epidemia de zika y el aumento de casos de microcefalia en los estados del nordeste de Brasil. Luego de que diversos estudios confirmaron la capacidad del patógeno de infectar y destruir las células progenitoras neurales –que en los fetos en desarrollo dan origen a los diversos tipos de células cerebrales– el investigador ideó poner a prueba al virus en linajes de glioblastomas, el tipo más común y más agresivo de cáncer del sistema nervioso central en adultos (lea más en agencia.fapesp.br/27756).
Los buenos resultados observados in vitro por el grupo de la Unicamp fueron confirmados en modelo animal por científicos del Centro de Investigaciones del Genoma Humano y Células madre (CEGH-CEL), un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) apoyado por la FAPESP en la Universidad de São Paulo (USP) (lea más en: agencia.fapesp.br/27178).
“Como también se ha confirmado la transmisión sexual del virus del Zika y su preferencia por infectar células reproductivas, decidimos ahora testear su efecto contra el cáncer de próstata”, comentó a Agência FAPESP Jeany Delafiori, estudiante de doctorado bajo la dirección de tesis de Ramos Catharino.
Este trabajo se lleva adelante con el apoyo del Centro de Investigaciones en Obesidad y Comorbilidades (OCRC), un CEPID de la FAPESP con sede en la Unicamp.
Una inflamación persistente
En el marco de un estudio dado a conocer recientemente también en Scientific Reports, el grupo de Ramos Catharino descubrió que podían encontrarse marcadores de inflamación neurológica en la saliva de bebés nacidos con microcefalia cuyas madres habían sido diagnosticadas con zika durante su gestación al menos hasta dos años después del parto.
“Esto demostró que ese patógeno induce una inflamación que perdura durante mucho tiempo, aun después de su eliminación completa del organismo. En la versión ‘silvestre’ [sin pasar por el proceso de inactivación], por ende, el virus podría generar efectos indeseables y no podría utilizárselo como tratamiento”, explicó Ramos Catharino.
Los investigadores entonces decidieran probar si aun después de la inactivación el virus de Zika mantendría su capacidad de destruir células tumorales. Los experimentos se realizaron con un linaje viral obtenido de muestras aisladas en un paciente infectado en el estado de Ceará en 2015. Después de cultivárselo en laboratorio, se fusionó al virus a una nanopartícula y se lo calentó a una temperatura de 56 °C durante una hora, con la intención de inhibir su potencial de provocar infecciones.
El paso siguiente consistió en poner un cultivo de células PC-3 (adenocarcinoma de próstata) en contacto con el virus inactivado y, al cabo de 24 y 48 horas, compararlo con otro grupo de células tumorales no expuesto al patógeno.
“Observamos un efecto citostático [inhibición de la reproducción celular] selectivo para las células PC-3. En el análisis realizado después de 48h, el linaje que estuvo en contacto con el virus inactivado exhibió un crecimiento un 50% menor que el del linaje de control”, comentó Delafiori.
Para descubrir de qué modo el virus del Zika alteró el metabolismo de las células tumorales, se analizó el material del cultivo en un espectrómetro de masas, un aparato que funciona como una balanza molecular, es decir, que permite separar e identificar elementos presentes en muestras biológicas de acuerdo con su masa.
Posteriormente, con el objetivo de dotar de sentido al gran volumen de datos obtenido mediante espectrometría, se realizó un análisis estadístico multivariante conocido como PLS-DA (análisis discriminante por mínimos cuadrados parciales, por sus siglas en inglés), que reveló 21 marcadores capaces de describir de qué modo el virus afecta al metabolismo de las células tumorales e inhibe su proliferación.
“Encontramos marcadores lipídicos que toman parte en determinadas condiciones de estrés y en el proceso de muerte celular, por ejemplo, tales como ceramidas y fosfatidiletanolaminas. Estos y otros marcadores informados traducen el remodelado lipídico que induce esta partícula y el compromiso de vías del metabolismo de moléculas tales como la porfirina y el ácido fólico, lo cual contribuiría para el estrés celular y el efecto antiproliferativo que se observó”, dijo Ramos Catharino.
Según el investigador, el conjunto de 21 metabolitos puede ayudar tanto en la comprensión de las alteraciones bioquímicas que induce el virus como en la búsqueda de blancos terapéuticos, abriendo así el camino hacia diversos nuevos estudios.
Además de Delafiori, esta investigación contó con la participación del becario doctoral de la FAPESP Carlos Fernando Odir Rodrigues Melo, también bajo la dirección de tesis de Ramos Catharino.
Puede leerse el artículo intitulado Molecular signatures associated with prostate cancer cell line (PC-3) exposure to inactivated Zika virus, de Jeany Delafiori, Estela de Oliveira Lima, Mohamed Ziad Dabaja, Flávia Luísa Dias-Audibert, Diogo Noin de Oliveira, Carlos Fernando Odir Rodrigues Melo, Karen Noda Morishita, Geovana Manzan Sales, Ana Lucia Tasca Gois Ruiz, Gisele Goulart da Silva, Marcelo Lancellotti y Rodrigo Ramos Catharino, en el siguiente enlace: www.nature.com/articles/s41598-019-51954-8.