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Programa InfoSalud (Argentina)

Descubren el mecanismo celular que agrava la leishmaniasis

Publicado em 07 julho 2021

Por Luciana Constantino, da Agência FAPESP

Una investigación consiguió descubrir "las armas" usados por el protozoario Leishmania en la célula humana para agravar la leishmaniasis, principalmente la de tipo mucocutánea, que puede causar deformaciones en los pacientes. El descubrimiento ilumina la búsqueda de nuevos abordajes terapéuticos contra la enfermedad y revela también un sistema que puede impactar en la lucha contra otras enfermedades.

Este mecanismo involucra a Leishmania, un macrófago (una de las primeras células de defensa en entrar en acción durante una infección) y un virus que vive dentro del parásito (endosimbiótico), conocido como LRV. Un estudio publicado en la revista científica iScience apunta que el protozoo inhibe la activación de la caspasa-11, una proteína que forma parte del sistema de defensa de las células de mamíferos (incluida la humana), a través de la autofagia estimulada por el virus. Es decir, LRV evita que la proteína "defensora" actúe para evitar que la enfermedad empeore.

Infecciosa y no contagiosa, la leishmaniasis se considera endémica en algunas regiones de Brasil. El tipo mucocutáneo, causado por especies de Leishmania del Nuevo Mundo, como L. guyanensis y L. braziliensis, se caracteriza por heridas en la piel, que alcanzan las membranas mucosas de la nariz, boca y garganta. En casos severos, puede destruir el cartílago y causar deformidades. Se estima que en el país se registran alrededor de 20 mil casos de leishmaniasis tegumentaria, que incluyen cutáneas y mucocutáneas.

El estudio “El virus del ARN endosimbiótico inhibe la activación de caspasa-11 inducida por Leishmania”, que muestra el bloqueo de la caspasa-11 a través de la autofagia, forma parte del programa de doctorado del investigador Renan VH de Carvalho, bajo la supervisión del profesor Dario Zamboni, Departamento de Biología Celular y Bioagentes Moleculares y Patógenos, de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto, Universidad de São Paulo (FMRP-USP).

"Usando macrófagos y ratones, encontramos que LRV inhibe la activación de caspasa-11 por Leishmania, ampliando nuestra comprensión de los mecanismos por los cuales el virus promueve la exacerbación de la enfermedad", escriben los investigadores en el artículo.

Una de las innovaciones del trabajo, parte de una serie de otros estudios ya publicados por el grupo, consistió en mostrar la conexión de la caspasa-11 con enfermedades parasitarias también. Hasta entonces, se creía que la enzima estaba involucrada esencialmente en enfermedades bacterianas.

En 2019, otro artículo de los investigadores publicado en Nature Communicationshavia mostró que los casos más graves resultantes de la leishmaniasis mucocutánea son causados por el protozoo infectado con LRV. Ambos trabajos contaron con el apoyo de la FAPESP y se llevaron a cabo en el ámbito del Centro de Investigación en Enfermedades Inflamatorias (CRID), uno de los Centros de Investigación, Innovación y Difusión de la FAPESP (CEPID).

Zamboni explica que casi todas las células inmunes están equipadas con un complejo de proteínas llamado inflamasoma. Cuando una de estas proteínas que forman el complejo (como la caspasa-11) identifica una señal de peligro para el organismo, se activa el sistema de defensa, iniciando una respuesta inflamatoria.

“Ya habíamos demostrado que el LRV [virus endosimbiótico de Leishmania] exacerba la enfermedad al subvertir la inmunidad innata mediante la inhibición del inflamasoma mediado por la proteína NLRP3, una de las más comunes y mejor estudiadas. Ahora hemos demostrado que la autofagia bloquea el inflamasoma a través de la caspasa-11”, concluye.

Para Carvalho, quien actualmente es investigador del Laboratorio de Dinámica de Linfocitos de la Universidad Rockefeller, en Nueva York, "el artículo publicado en iScience consolida el entendimiento de que la caspasa-11 es extremadamente importante en la patogénesis de la leishmaniasis". Según él, esto aún no se había descrito.

Guión
La leishmaniasis mucocutánea es transmitida por insectos que se alimentan de sangre, los flebótomos, muy conocidos en Brasil como “mosquitos de la paja”. Por tanto, la prevención depende mucho del combate al mosquito, como sucede, por ejemplo, con Aedes aegypti en relación al dengue, ambas consideradas enfermedades tropicales desatendidas (ETD).

Se estima que las ETD afectan a alrededor de 1.500 millones de personas en más de 150 países, principalmente en regiones con escasez de agua potable, falta de saneamiento básico y servicios de salud. Por otro lado, el apoyo financiero para la investigación básica y clínica de enfermedades desatendidas asciende a menos del 2% de los recursos del área.

En consecuencia, no existen vacunas para algunas de estas enfermedades, y parte de los tratamientos disponibles se reutilizan para otras aplicaciones, lo que puede provocar efectos secundarios graves. Para tratar de mejorar esta situación, la Organización Mundial de la Salud (OMS) lanzó, a principios de febrero de este año, el plan “Poner fin a la negligencia para lograr los Objetivos de Desarrollo Sostenible”. El objetivo es impulsar acciones y programas hasta 2030 para combatir 20 de estas enfermedades desatendidas, incluida la leishmaniasis.

“Todo lo que hemos mostrado con este sistema que involucra a Leishmania, virus y macrófagos puede tener un impacto en otras enfermedades. De ahí la importancia de la ciencia básica: entender la biología para que, en el futuro, pueda servir de base para desarrollar rápidamente nuevas terapias para enfermedades que ya existen o que pueden aparecer”, añade Carvalho, en entrevista a Agência FAPESP.

El investigador cita el ejemplo actual de vacunas contra COVID-19. “Uno de los factores clave para tener vacunas tan rápido fue el hecho de que hay muchos grupos de investigación en todo el mundo estudiando la proteína espiga en otros coronavirus, que hasta ahora no infectaban humanos. Esa investigación básica ayudó a desarrollar, en pocos meses, una vacuna para el SARS-CoV-S”.

Y es este vínculo entre descubrimientos anteriores y avance de nuevos estudios que se encuadra en un proyecto temático del cual Zamboni es investigador responsable, con apoyo de FAPESP. En su ámbito, se trabajó con Leishmania y, más recientemente, otro relacionado con COVID-19.

En este último, cuyo resultado fue publicado en la Revista de Medicina Experimental a finales de 2020, los investigadores demostraron por primera vez que, en pacientes con COVID, el inflamasoma participa en la activación del proceso inflamatorio que puede dañar varios órganos e incluso provocar la muerte (lea más en: agencia.fapesp.br/34680/).

El artículo "Endosymbiotic RNA virus inhibits Leishmania-induced caspase-11 activation" puede leerse en: www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(20)31201-3?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2589004220312013%3Fshowall%3Dtrue#%2

 Traducción Programa INFOCIENCIA