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Descoberta abre caminho para tratamento de raquitismo hereditário

Publicado em 19 fevereiro 2013

Por Karina Toledo, da Agência FAPESP

Uma pesquisa realizada na Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) em colaboração com a Universidade McGill, no Canadá, deve abrir caminho para o tratamento da forma mais comum de raquitismo hereditário - a hipofosfatemia ligada ao cromossomo X (XLH na sigla em inglês).

A doença genética causa a perda descontrolada de fosfato pela urina, o que leva a problemas na mineralização dos ossos, osteomalacia (amolecimento dos ossos), deformação do esqueleto e pode resultar em baixa estatura, abscessos dentários espontâneos, fraqueza e dores musculares. O problema afeta uma em cada 20 mil pessoas e costuma ser diagnosticado ainda na infância.

"Em 1995, os cientistas descobriram que a XLH era resultado de uma mutação em um gene chamado PHEX, responsável por codificar uma enzima de mesmo nome. Mas, até agora, não se sabia qual era o papel dessa enzima e como a sua ausência ou seu mau funcionamento poderia desencadear a doença", explicou Nilana Barros, professora da Unifesp e coordenadora do estudo apoiado pela FAPESP.

Em experimentos feitos em camundongos portadores da mesma mutação genética dos pacientes com XLH (camundongos Hyp), o grupo mostrou, pela primeira vez, que a enzima PHEX é responsável por degradar uma proteína chamada osteopontina.

"Nos ossos, a osteopontina tem uma potente ação inibitória da mineralização. Ela precisa existir em quantidades reguladas, pois o tecido não deve mineralizar o tempo todo. Mas observamos que nos ossos dos camundongos Hyp a osteopontina e alguns fragmentos específicos desta proteína ficam intensamente acumulados. Isso significa que a mineralização está sendo constantemente inibida, prejudicando o "endurecimento" dos ossos", afirmou Barros.

Em testes in vitro, os pesquisadores mostraram que, de fato, a enzima PHEX é capaz de degradar completamente a osteopontina a ponto de inativá-la.

"Com base nessa descoberta, é possível desenvolver uma terapia de reposição enzimática para tratar portadores de XLH de forma mais eficiente", disse a pesquisadora.

Atualmente, segundo Barros, o tratamento padrão consiste em administrar altas doses de fosfato e calcitriol (uma forma da vitamina D), mas os resultados não são satisfatórios. "Diversos estudos mostram que o crescimento das crianças não é corrigido em muitos casos, e procedimentos ortopédicos são necessários para resolver deformidades na perna. Além disso, a terapia está associada a complicações renais. Por essa razão, pacientes adultos muitas vezes só recebem tratamento quando são afetados por pseudofraturas ou dor óssea constante", explicou.

Abrindo portas

Foi ainda durante seu pós-doutorado - realizado sob a supervisão da professora Adriana Karaoglanovic Carmona, da Unifesp, e com Bolsa da FAPESP - que Barros começou a suspeitar que a osteopontina era a peça que faltava no quebra-cabeça da XLH.

"A literatura científica apontava para diversas outras moléculas como candidatas a substrato da PHEX. Mas, quanto mais eu estudava, mais eu acreditava que bioquimicamente havia uma afinidade entre essa enzima e a osteopontina. Foi uma combinação de ciência, dedicação, persistência e sorte", disse Barros.

Desde as suspeitas até a confirmação, foram quatro anos de intenso trabalho, com a colaboração de Carmona e do professor Marc McKee, especialista em doenças ósseas da Universidade McGill e coordenador da pesquisa no Canadá. Os resultados serão publicados em março no Journal of Bone and Mineral Research, principal revista científica da área.

Nesta primeira etapa, o grupo investigou a interação da PHEX e da osteopontina apenas no osso, principal tecido afetado em portadores de XLH. Mas os experimentos continuam e agora o grupo está estudando o impacto sistêmico do acúmulo de osteopontina no organismo e sua influência sobre a regulação de fosfato.

"Ela é uma molécula multifuncional. Sofre algumas variações e pode desempenhar funções diferentes em cada um dos tecidos em que está presente", contou Barros.

Já se sabe, por exemplo, que a osteopontina também existe em quantidades acima do normal em pessoas com câncer, mesmo sem a mutação genética que causa a XLH.

"Quanto mais agressivo é o tumor, maior é a quantidade de osteopontina. Nosso grupo descobriu também que a enzima PHEX está presente em tumores e agora tentamos desvendar por que ela não está regulando a osteopontina nesse caso", disse.

De acordo com Barros, a literatura científica apontava a presença de PHEX apenas em ossos e dentes. "Mas estamos vendo que essa enzima é crucial para modular a osteopontina também em outros tecidos", disse a pesquisadora.

Fonte: Agência FAPESP