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Programa InfoSalud (Argentina)

Desarrollan técnica para la producción de hígado en laboratorio

Publicado em 24 fevereiro 2021

Por Elton Alisson, da Agência FAPESP

Investigadores del Centro de Estudios del Genoma Humano y de Células Madre (CEGH-CEL), del Instituto de Biociencias de la Universidad de San Pablo (IB-USP), desarrollaron una técnica para la reconstrucción y producción de hígado en laboratorio.

La prueba de concepto del método se realizó con hígado de ratas. En la siguiente etapa del estudio, los investigadores tienen la intención de adaptar la técnica para producir hígados humanos en el futuro con el fin de aumentar la disponibilidad del órgano para el trasplante.

Los resultados del estudio, apoyado por la FAPESP, fueron publicados en la revista Materials Science and Engineering: C.

“La idea es producir hígados humanos en laboratorio, a escala, para reducir la espera de donantes compatibles y el riesgo de rechazo del órgano trasplantado”, dijo a la Agencia FAPESP Luiz Carlos de Caires Júnior, primer autor del estudio. El investigador tiene un posdoctorado en CEGH-CEL, un Centro de Investigación, Innovación y Difusión (CEPID) financiado por la FAPESP.

La metodología está basada en técnicas de bioingeniería de tejidos desarrolladas en los últimos años para la producción de órganos para trasplante, denominadas descelularización y recelularización.

Las técnicas consisten en someter el órgano de un donante fallecido - en este caso el hígado - a sucesivos lavados con soluciones detergentes o enzimas, con el fin de eliminar todas las células del tejido hasta que solo quede la matriz extracelular, con la estructura y forma originales del órgano. La matriz extracelular se recompone con células derivadas del paciente receptor, con el fin de evitar el riesgo de reacciones inmunológicas y disminuir el riesgo de rechazo a largo plazo del órgano trasplantado.

“Es como si el receptor recibiera un hígado recauchutado, que no sería rechazado por haber sido reconstituido con sus propias células. Ni siquiera necesitaría tomar inmunosupresores ”, explica Mayana Zatz, coordinadora de CEGH-CEL y coautora del estudio.

A través de estas técnicas también es posible reconstruir órganos considerados en el límite, aumentando su disponibilidad para los pacientes en lista de espera, explica Caires.

“Muchos órganos disponibles para trasplante no se pueden utilizar porque provienen de personas que han sufrido accidentes de tránsito. Mediante estas técnicas es posible recuperar estos órganos, dependiendo de su estado”, dice el investigador.

El proceso de descelularización, finalmente, elimina los componentes principales de la matriz extracelular del órgano, como las moléculas que señalan a las células que deben proliferar y formar vasos. Por tanto, compromete la recelularización del tejido y disminuye las propiedades de adhesión de las células a la matriz extracelular.

Para solucionar este obstáculo, los investigadores del CEGH-CEL han mejorado las técnicas de descelularización y recelularización, introduciendo una nueva etapa.

Luego de aislar y descelularizar el hígado de ratas, inyectaron en la matriz extracelular una solución rica en moléculas, como proteínas Sparc y TGFB1, producidas por células hepáticas cultivadas en laboratorio en un medio acondicionado. Estas proteínas indican a las células del hígado que deben proliferar y formar vasos sanguíneos, funciones esenciales para el buen funcionamiento del hígado.

“El enriquecimiento de la matriz extracelular con estas moléculas permite que se vuelva mucho más parecida a la de un hígado sano”, afirmó Caires.

Después de tratar la matriz extracelular del hígado de ratas con la solución, se introdujeron en el material hepatocitos, células endoteliales y mesenquimales, estas últimas producidas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPS, por su sigla en inglés). El método consiste en reprogramar células adultas (provenientes de la piel u otro tejido de fácil acceso) para que asuman una etapa de pluripotencia similar a la de las células madre embrionarias.

“El trabajo demostró que es posible inducir la diferenciación de células madre humanas en líneas celulares que forman parte de un hígado y usarlas para reconstruir el órgano de modo que sea funcional. Es la primera prueba de concepto de que la técnica funciona ”, evalúa Zatz.

Con la ayuda de una bomba de jeringa, se introdujeron células hepáticas en la matriz extracelular del hígado de rata para producir un órgano con las características de un ser humano.

El órgano creció durante cinco semanas en una incubadora que simula las condiciones de un cuerpo humano. Los análisis indicaron que el enriquecimiento de la matriz extracelular con la solución rica en proteínas Sparc y TGFB1 mejoró enormemente la recelularización del hígado producido.

“Las células hepáticas crecen y funcionan mejor a través de este tratamiento. Ahora pretendemos construir un biorreactor para descelularizar un hígado humano y evaluar la posibilidad de producirlo en el laboratorio y en escala”, dice Caires.

Según el investigador, la técnica también se puede adaptar para la producción en laboratorio de otros órganos, como pulmón, corazón y piel.

Fabricación de órganos

El proyecto forma parte de una de las líneas de investigación del CEGH-CEL, orientada a la fabricación o reconstrucción de órganos para trasplante mediante diferentes técnicas.

A través de un proyecto en alianza con la empresa farmacéutica EMS, apoyado por la FAPESP en el marco del Programa de Apoyo a la Investigación en Alianzas para la Innovación Tecnológica (PITE), los investigadores del Centro pretenden modificar órganos de cerdos, como el riñón, corazón y piel, para trasplantarlos a humanos (lea más en agencia.fapesp.br/29761/).

Como no es posible trasplantar hígado de cerdos para humanos, los investigadores partirán de otras estrategias: la descelularización y recelularización y la producción del órgano por impresión 3D (lea más en agencia.fapesp.br/31946/).

“Estas diferentes variantes de estudio son complementarias. La expectativa que tenemos, a futuro, son fábricas de órganos para trasplante”, dijo Zatz.

El artículo “Pre-coating decellularized liver with HepG2-conditioned medium improves hepatic recellularization” (DOI: 10.1016/j.msec.2020.111862), de Luiz Carlos Caires-Júnior, Ernesto Goulart, Kayque Alves Telles-Silva, Bruno Henrique Silva Araujo, Camila Manso Musso, Gerson Kobayashi, Danyllo Oliveira, Amanda Assoni, Valdemir Melechco Carvalho, Antônio Fernando Ribeiro-Jr, Renata Ishiba, Karina Andrighetti Oliveira Braga, Natalia Nepomuceno, Elia Caldini, Thadeu Rangel, Silvano Raia, Peter I. Lelkes y Mayana Zatz, puede leerse en la revista Materials Science and Engineering: C en www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0928493120337814.

Traducción Programa INFOCIENCIA