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Programa InfoSalud (Argentina)

Covid-19 debe tratarse como una enfermedad trombótica, afirma médica brasileña

Publicado em 15 maio 2020

Por Karina Toledo, da Agência FAPESP

La hipótesis de que disturbios de coagulación sanguínea estaría en la base de los síntomas más graves de la Covid-19 -entre ellos, insuficiencia respiratoria y fibrosis pulmonar- fue aventada por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de San Pablo (FM-USP) a mediados de abril.

En menos de un mes, el tema cobró importancia en los informes publicados en los sitios web de Science and Nature, dos de las publicaciones científicas internacionales más importantes.

Entre las primeras personas en notar el "carácter trombótico" de la enfermedad causada por el nuevo coronavirus (SARS-CoV-2) se encuentra la médica Elnara Negri, que trabaja en el Hospital de Clínicas de la FM-USP y también en el Hospital Sírio-Libanês.

“Fue alrededor del 25 de marzo. Estábamos tratando a una paciente cuya función respiratoria empeoró rápidamente, y cuando fue intubada, me di cuenta que su pulmón era fácil de ventilar. No estaba rígido, como era de esperar en alguien con síndrome de dificultad respiratoria aguda. Poco después, noté que esta persona tenía isquemia en uno de los dedos del pie ”, le dice Negri a Agência FAPESP.

El síntoma, que se ha llamado dedos del pie de COVID , es causado por la obstrucción de pequeños vasos que irrigan los dedos de los pies. Negri ya había observado un fenómeno similar, hace muchos años, en pacientes sometidos a aparatos de circulación extracorpórea durante una cirugía cardíaca.

“El equipo que se usaba en el pasado bombeaba oxígeno a la sangre e inducía la formación de coágulos dentro de los vasos. Ya había visto esa foto y sabía cómo tratarla ”, dice.

La médica prescribió heparina, uno de los fármacos anticoagulantes más utilizados en el mundo, y en menos de 18 horas mejoró el nivel de oxigenación del paciente. El dedo pequeño, antes rojo, se volvió rosado. El efecto se repitió en otros casos atendidos en el Sírio-Libanês. “Después de ese día, tratamos a unos 80 pacientes con COVID-19 y, hasta ahora, nadie ha muerto. Actualmente, cuatro están en la UCI [Unidad de Cuidados Intensivos] y el resto está en la enfermería o ya se ha ido a su casa”, dice.

Si bien la mayoría de los estudios indican que los casos graves de COVID-19 requieren, en promedio, 28 días de asistencia respiratoria mecánica para la recuperación, los pacientes tratados con heparina generalmente mejoran entre el 10º y el 14º día de tratamiento intensivo.

La experiencia clínica con las primeras 27 personas sometidas al protocolo desarrollado en Sírio-Libanês se describió en un artículo disponible en la plataforma medRxiv aún en una versión preimpresa (sin revisión por pares).

Evidencia patológica

Poco después de la primera experiencia exitosa con heparina, Negri compartió el hallazgo con sus colegas del Departamento de Patología de la FM-USP Marisa Dolhnikoff y Paulo Saldiva, quienes están coordinando las autopsias de las personas que murieron como resultado de COVID-19 en el Hospital de Clínicas.

A través de procedimientos mínimamente invasivos, desarrollados durante un proyecto apoyado por FAPESP, los patólogos habían observado la existencia de focos hemorrágicos en la red de pequeños vasos del pulmón, asociados con la presencia de microtrombos, pequeños coágulos formados por la agregación de plaquetas (lea más en: agencia.fapesp.br/32882 y agencia.fapesp.br/32774).

Juntos, los investigadores de FM-USP escribieron el primer artículo en la literatura científica que describía "evidencia patológica de fenómenos trombóticos pulmonares en COVID-19 grave". El trabajo, revisado por expertos y aceptado para su publicación en el Journal of Thrombosis and Haemostasis, tiene potencial para revolucionar el tratamiento de la enfermedad.

Cambio de paradigma

El SARS-CoV-2 no fue el primer coronavirus en causar una crisis de salud pública. Entre 2002 y 2003, casi 800 personas murieron por síndrome respiratorio agudo severo (SRAS) en el mundo y, desde 2012, aproximadamente 850 han sido víctimas del Síndrome Respiratorio del Medio Oriente (MERS por su sigla en inglés). Ninguna de las dos enfermedades ha llegado a Brasil hasta ahora.

“Los pacientes con SARS o MERS desarrollan una fuerte reacción inflamatoria en el pulmón, que puede conducir al desarrollo de una afección conocida como síndrome de dificultad respiratoria aguda. Los alvéolos pulmonares, esos pequeños sacos donde tiene lugar el intercambio de gases, están llenos de células muertas, pus y otras sustancias inflamatorias. Esto endurece los pulmones y evita la oxigenación adecuada del cuerpo”, explica Negri.

Según la médica, lo que sucede en pacientes con COVID-19 es diferente, al menos al principio. El SARS-CoV-2 no causa inflamación muy fuerte en el pulmón, pero induce la descamación del tejido epitelial al interior de los alvéolos.

“Las células epiteliales mueren después de ser infectadas, caen en la luz alveolar y dejan la membrana basal expuesta. El sistema de defensa del cuerpo entiende que la región está en 'carne viva' y que hay riesgo de hemorragia. Comienza una tormenta de interleucinas [proteínas que actúan como señales inmunes] que activa lo que llamamos "cascada de coagulación". Las plaquetas comienzan a agregarse para formar trombos y detener la supuesta fuga”, explica Negri.

Los coágulos terminan obstruyendo pequeños vasos en el pulmón y causando microinfartos. Las regiones de tejido que mueren por falta de irrigación dan lugar a tejido cicatricial, proceso conocido como fibrosis. Amén de ello, los microtrombos que se forman en la interfaz del alvéolo con los vasos sanguíneos impiden el paso de oxígeno para las pequeñas arterias.

“Esto explica por qué los pacientes con COVID-19 pueden no tener dificultades para respirar a pesar de que tienen una saturación de oxígeno muy baja. Muchos llegan al hospital caminando y hablando y luego necesitan ser intubados”, dice.

Si la coagulación intravascular no se trata rápidamente, los puntos de infarto y fibrosis tienden a extenderse a través del pulmón. Las bacterias u hongos oportunistas pueden infectar el tejido lesionado y causar neumonía, ya que el SARS-CoV-2 induce una disminución en las células de defensa (linfopenia). Finalmente, al final de este proceso, el paciente puede desarrollar el síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Negri observó que la heparina ayuda a impedir que esto ocurra por dos mecanismos: el fármaco deshace los microtrombos que evitan que el oxígeno pase del alvéolo a las pequeñas arterias pulmonares y, además, ayuda en la recuperación del endotelio vascular, la capa de células epiteliales que recubre el interior de los vasos sanguíneos.

“El endotelio lesionado es como un camino lleno de baches, que dificulta el flujo sanguíneo e induce la formación de nuevos coágulos. Y eso crea un efecto bola de nieve ”, explicó la médica.

Un tercer posible mecanismo de acción de la heparina se describió en un estudio reciente realizado en la Universidad Federal de São Paulo (Unifesp), con el apoyo de FAPESP. El equipo coordinado por la biomédica Helena Bonciani Nader descubrió in vitro que el medicamento puede reducir la infección celular por el nuevo coronavirus hasta en un 70% (lea más en: agencia.fapesp.br/33125).

“Quizás haya un efecto antiviral, que aún debe estudiarse mejor. Usualmente digo que estamos cambiando la llanta con el auto en movimiento”, dice Negri.

Para la neumonóloga, sin embargo, el hecho de que muchas personas diagnosticadas con COVID-19 hayan sido tratadas, desde el principio, como casos de síndrome de dificultad respiratoria aguda, mantenidos en la UCI con un nivel más bajo de hidratación y ventilación mecánica más intensa, puede haber costado muchas vidas. “Estos dos enfoques agravan la condición trombótica. El tratamiento requiere un cambio de paradigma”, dice.

Negri argumenta que la intervención con anticoagulante comience tan pronto como se compruebe que la saturación de oxígeno está por debajo del 93%, lo que puede ocurrir entre el séptimo y el décimo día después del inicio de síntomas similares a la gripe y es posible detectarlo en el consultorio de un médico o en la Unidad Básica de Salud (UBS).

“Pero no sirve de nada comprar el medicamento en la farmacia y tomarlo por vía oral. De esta manera, no hay efecto terapéutico y aún puede inducir a hemorragia”, advierte. "El tratamiento debe ser inyectable y el médico debe ajustar la dosis".

Vale resaltar que los efectos de la heparina en distintos procesos fisiológicos son significativos y su administración sin supervisión médica resulta en un riesgo importante para la vida. En el tratamiento de COVID-19, la automedicación, sin prestar especial atención a los efectos adversos, puede poner en riesgo la salud de los pacientes.

Evidencia definitiva

Para demostrar la eficacia de la heparina en el tratamiento de COVID-19, aún es necesario llevar a cabo un ensayo clínico aleatorizado, es decir, separar al azar a dos grupos de pacientes con características similares y tratar solo uno de ellos con el medicamento, y luego comparar los resultados con el observado en el grupo no tratado.

Los investigadores de la FM-USP planean comenzar en breve un proyecto con este propósito en asociación con grupos de la Universidad de Toronto (Canadá) y la Universidad de Amsterdam (Países Bajos). Solo esperan la aprobación del Comité de Ética del Hospital de Clínicas y de la Comisión Nacional de Ética en Investigación (Conep).

"La idea es tratar con heparina a aquellos pacientes que acaban de llegar a la sala de emergencias con una caída en la saturación [de oxígeno] y ver si con el tratamiento anticoagulante es posible evitar la ventilación mecánica", dice.