Pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP) identificaram uma nova classe de moléculas capazes de conter a inflamação exacerbada típica da forma grave da COVID-19 sem prejudicar a resposta imune contra o vírus SARS-CoV-2.
Em experimentos com camundongos, os pesquisadores demonstraram que, ao bloquear a ligação de um peptídeo chamado C5a ao seu receptor celular (a proteína C5aR1), a inflamação desencadeada pela tempestade de citocinas é reduzida. Os resultados foram lançado no O Jornal de Investigação Clínica.
“Estudamos essa via há alguns anos para dores neuropáticas e doenças autoimunes. E, quando estourou a pandemia, logo suspeitamos que o bloqueio do receptor celular desse peptídeo (C5a) também poderia ser interessante contra a inflamação associada à COVID-19 grave. Isso porque sabemos que, apesar de o C5a desempenhar um papel pró-inflamatório importante, essa via não desempenha um papel importante no combate à infecção. É um mediador que, se bloqueado, não compromete a resposta do indivíduo contra o vírus”, explica. Thiago Mattar Cunhaprofessor da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP) e membro do Centro de Pesquisa de Doenças Inflamatórias (CRID) – um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) da FAPESP.
Durante a pandemia, ficou evidente que o COVID-19 pode variar amplamente em termos de gravidade. Enquanto alguns pacientes apresentam sintomas leves ou são assintomáticos, parte dos infectados com SARS-CoV-2 desenvolve uma inflamação sistêmica potencialmente fatal desencadeada por uma resposta imune exacerbada – conhecida como tempestade de citocinas. Nesses casos, os pacientes costumam passar dias em terapia intensiva, necessitando de ventilação mecânica, e apresentam complicações como fibrose pulmonar e trombose.
Cunha explica que o C5 é um mediador inflamatório presente no plasma sanguíneo e faz parte do chamado sistema complemento – parte da resposta imune responsável por formar a “cascata” de proteínas que induz uma série de respostas inflamatórias destinadas a combater a infecção.
Quando ocorre a inflamação, o peptídeo é ativado (tornando-se a molécula C5a) e passa a ter uma função pró-inflamatória. “Esse aumento da produção de C5a está relacionado a várias doenças inflamatórias, como sepse, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, lúpus, psoríase e também a danos pulmonares observados em casos graves de COVID-19”, diz ele.
Estudos anteriores do CRID já haviam mostrado que uma das principais vias relacionadas à lesão pulmonar em pacientes com COVID-19 era a netose – dano tecidual causado por um mecanismo imunológico denominado NET (rede extracelular neutrofílica), que consiste na saída do material genético contido no núcleo de neutrófilos (um tipo de leucócitos) em forma de redes, que são lançadas por células de defesa no meio extracelular na tentativa de capturar e matar bactérias.
Mas foi somente após o desenvolvimento de camundongos transgênicos, suscetíveis ao COVID-19 e com o gene que codifica a proteína C5 inativado, que os pesquisadores conseguiram elucidar o mecanismo pelo qual a via C5a participa da lesão pulmonar e inflamação exacerbada observada em pacientes com a forma grave. da doença.
Segundo Cunha, foi possível observar no modelo animal que, quando os neutrófilos chegam aos pulmões do paciente, começam a liberar NETs, prejudiciais tanto aos patógenos quanto às células do organismo. “Trata-se, portanto, de uma via que não está apenas envolvida na morte de células epiteliais – o que demonstramos em um de nossos primeiros trabalhos sobre o assunto –, mas também possivelmente associada à inflamação por tromboembolismo nos pulmões de pacientes com COVID -19”, explica. o pesquisador (Leia mais em: agencia.fapesp.br/33435/).
A descoberta confirma o papel imunopatológico da sinalização C5a/C5aR1 na COVID-19 e indica que os antagonistas C5aR1 (moléculas que bloqueiam a ligação do receptor) podem ser úteis para o tratamento de casos graves.
“São várias ações acontecendo. O peptídeo C5a atua aumentando a formação de NETs. Já o neutrófilo é recrutado para o pulmão porque há intensa produção de citocinas nessa fase da doença. E o C5a ativa ainda mais os neutrófilos no pulmão que, quando ficam superativados, produzem mais NETs. Com tudo isso, é provável que a via esteja envolvida na amplificação da lesão e inflamação pulmonar”, avalia o pesquisador.
Desde antes do surgimento da COVID-19, o grupo CRID já colaborava com a farmacêutica italiana Dompé no desenvolvimento de moléculas capazes de bloquear o receptor C5aR1. Parte do trabalho foi publicado na revista Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América (PNAS) em 2014 (Leia mais em: agencia.fapesp.br/20387/).
“Em nosso estudo recente, camundongos que receberam antagonistas C5aR1 apresentaram melhora na inflamação. Também demonstramos que, ao bloquear esse sistema, o controle da infecção não é alterado, ou seja, a carga viral permaneceu a mesma entre os animais tratados com o antagonista e os que não foram”, diz.
Melhorar a inflamação sem afetar a carga viral é um atributo importante da nova molécula. Isso porque, atualmente, uma das principais estratégias de tratamento da COVID-19 é o uso de corticosteroides, drogas com ação anti-inflamatória e imunossupressora. Essa classe de medicamentos, portanto, reduz a resposta imune contra o SARS-CoV-2 e também contra infecções secundárias, como pneumonia bacteriana, por exemplo.
Embora os pesquisadores do CRID só tenham feito experimentos com animais, Cunha diz que um estudo Publicados no final do ano passado na revista lanceta por grupos europeus lançam luz sobre os benefícios do bloqueio da via C5a/C5aR1 em humanos. No estudo, o grupo descreveu o resultado de ensaios clínicos de fase 3 com o uso de um anticorpo monoclonal contra o peptídeo C5a, mostrando-se uma estratégia viável para combater a inflamação exacerbada da COVID-19.
“Quando o anticorpo se liga à molécula C5a, ele impede a ação no receptor. Isso significa que os ensaios clínicos estão funcionando da mesma forma que estamos estudando, sinal de que estamos no caminho certo”, comenta Cunha.
A vantagem da estratégia brasileira é que o custo do tratamento com antagonistas dos receptores C5aR1 é muito menor do que o da terapia com anticorpos monoclonais.
“Os dados deste estudo nos fornecem evidências clínicas de que o bloqueio da via C5a/C5aR1 funciona, é um tratamento benéfico. Já trabalhamos com essa via para doenças autoimunes e dor. Acredito que o próximo passo seja iniciar os ensaios clínicos com a molécula antagonista”, comenta.
O artigo A sinalização de C5aR1 desencadeia imunopatologia pulmonar em COVID-19 através de armadilhas extracelulares de neutrófilos pode ser lido em: www.jci.org/articles/view/163105.
Originalmente publicado em https://agencia.fapesp.br/composto-testado-na-usp-reduz-inflamacao-da-covid-19-sem-comprometer-a-resposta-imune-ao-virus/41322/