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Cientistas Tentam Identificar Genes-chave Para o Controle de Funções Vitais

Publicado em 30 setembro 2013

Por Karina Toledo, da Agência FAPESP

Diversas funções vitais do organismo são controladas pelo sistema nervoso autônomo, entre elas os batimentos cardíacos, a pressão arterial e o balanço hidromineral (relação entre o volume de água e o teor de sódio). Mas, em grande parte das pessoas, esse controle deixa de funcionar adequadamente com o envelhecimento, o que aumenta o risco de problemas como desidratação, hipertensão e diversas outras doenças cardiovasculares.

Descobrir como o avanço da idade e certos hábitos de vida – entres eles o sedentarismo e o consumo excessivo de sal – afetam a expressão de genes em determinadas regiões cerebrais responsáveis por esse balanço autonômico é o objetivo de dois projetos que estão sendo conduzidos por pesquisadores brasileiros e britânicos no âmbito de um acordo firmado entre a FAPESP e os Conselhos de Pesquisa do Reino Unido (RCUK, na sigla em inglês).

Resultados preliminares desses projetos foram apresentados no dia 26 de setembro, durante a programação da FAPESP Week London. O simpósio foi realizado na capital do Reino Unido pela FAPESP, com apoio do British Council e da Royal Society.

“Se conseguirmos identificar, por exemplo, um gene que é ativado pela prática de atividade física na parte do cérebro na qual estamos interessados, podemos manipular esse gene em animais para aumentar sua expressão e verificar se isso produz o mesmo efeito benéfico dos exercícios para o controle da pressão arterial. Claro que ainda estamos no nível da pesquisa básica, mas podemos, no futuro, identificar alvos potenciais para o desenvolvimento de novos medicamentos”, afirmou David Murphy, pesquisador da Universidade de Bristol e coordenador do grupo britânico nos dois projetos.

No Brasil, a professora Lisete Compagno Michelini, da Universidade de São Paulo (USP), coordena um Projeto Temático, cujo objetivo é investigar os mecanismos fisiológicos responsáveis pelo desenvolvimento da hipertensão ao longo da vida e verificar se o treinamento físico poderia proteger contra esse déficit autonômico na velhice.

“Antes do início do projeto, o grupo coordenado por Murphy já havia identificado em ratos adultos sete genes bastante relacionados com a homeostase cardiovascular. Nos experimentos feitos na USP, nós havíamos observado que a atividade física moderada melhora muito o balanço autonômico em ratos hipertensos, reduz a frequência cardíaca, a pressão arterial e modifica a expressão dos genes nessas mesmas áreas cerebrais estudadas por Murphy”, contou Michelini.

Usando como modelo uma linhagem de ratos com propensão a desenvolver hipertensão à medida que envelhece, o grupo da USP decidiu estudar, em parceria com o grupo britânico, a expressão gênica em uma região do hipotálamo conhecida como núcleo paraventricular em várias fases da vida do animal. Também estão sendo analisados os genes do núcleo do trato solitário e da região rostroventrolateral da medula.

A proposta é estudar quatro grupos de roedores: normotensos e hipertensos sedentários e normotensos e hipertensos, submetidos a uma hora diária de atividade física aeróbica moderada.

“Pretendemos acompanhar esses quatro grupos desde um mês de idade – quando todos os animais ainda têm a pressão normal – até um ano e dois meses de idade, o que nos humanos seria o equivalente a 60 ou 70 anos”, contou Michelini.

Também no Brasil, o professor José Antunes Rodrigues, da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP-USP), coordena um Temático que busca esclarecer os mecanismos neuroendócrinos que controlam a sede, o apetite por sal e a homeostase dos líquidos corporais.

De acordo com Antunes, a regulação do sal no organismo depende da presença de receptores especiais capazes de detectar variações da osmolaridade plasmática (concentração de íons como sódio, cloreto, proteínas, bicarbonato, glicose e outros constituintes) e do volume sanguíneo.

Essas informações são encaminhadas para o sistema nervoso central, que determina respostas comportamentais, como maior ingestão de água ou de sódio, ou respostas neuroendócrinas e renais, como aumento na excreção de água e de sódio. O mau funcionamento desse sistema pode fazer, por exemplo, com que a pessoa não sinta sede quando deveria, aumentando o risco de desidratação.

“Na década de 1960, nós já havíamos observado em ratos que certos tipos de lesão no núcleo paraventricular diminuem a ingestão de sódio e que lesões nos núcleos amigdaloides determinam o aumento do consumo”, contou Rodrigues.

Estudos recentes, acrescentou, descreveram a existência de dois genes no hipotálamo – o Giot1 e o Rasd1 – envolvidos na regulação do controle da ingestão de sódio em ratos sadios. Aparentemente, uma maior expressão do Giot1 resulta na inibição da ingestão de sódio, enquanto o Rasd1 tem o efeito de aumentar o consumo.

“Decidimos então formar a parceria para tentar correlacionar os eventos fisiológicos que acompanham a alteração da ingestão ou da excreção de sódio e água com alterações específicas nos genes da região hipotalâmica”, contou Antunes.

Em um dos experimentos, os pesquisadores submeterem ratas prenhes a uma dieta rica em sódio durante o período de gestação e lactação e observaram mudanças no padrão de ingestão de sódio e de água na prole.

“Queremos avaliar as alterações fisiológicas e genéticas que esses animais vão apresentar na idade adulta, tanto em repouso como em condição de restrição hídrica ou de sobrecarga salina”, disse o pesquisador.

Mão dupla

Com grande expertise no campo da fisiologia, os grupos brasileiros trabalham com modelos animais para identificar quais partes do organismo estão envolvidas no controle autonômico. Já o grupo da Inglaterra é responsável pela análise do chamado transcriptoma, ou seja, descobrir quais genes estão sendo expressos, em que nível e em quais regiões do corpo, e como os estímulos ambientais afetam a transcrição dos genes.

“Depois de identificar os genes nessas partes do cérebro que sabemos serem cruciais para a regulação da homeostase, usamos ferramentas da bioinformática capazes de fazer um processamento matemático muito complexo para mapear a rede de interação gênica e identificar os genes-chave, também chamados de hub, que são aqueles com um maior número de ligação com outros genes”, contou Muphy.

O objetivo, acrescentou o pesquisador, é justamente identificar alvos que poderão ser manipulados nos animais para observar, em seguida, a consequência fisiológica dessa alteração.

Antunes ressalta que a parceria internacional está sendo muito importante não apenas porque um grupo complementa o trabalho do outro, mas também porque está possibilitando o treinamento de pós-doutorandos.

Murphy concorda: “Tenho um laboratório repleto de brasileiros e há uma troca de habilidades. Nós estamos aprendendo fisiologia integrativa e os pós-doutorandos brasileiros estão estudando não apenas a transcriptômica, mas também a bioinformática, e aprendendo a fazer ferramentas para manipular expressão de genes in vivo. Estabelecer essa capacidade em São Paulo será muito importante”, avaliou.

De Londres