Primeiro era preciso entender se o vírus da zika causava microcefalia em fetos, o que foi comprovado em laboratório por pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), que publicaram seus resultados na prestigiada revista científica Nature em 2016.
As investigações sobre o zika continuaram e, agora, a equipe acaba de publicar um novo artigo em outro periódico do grupo Nature, a Nature Neuroscience.
Nele, os cientistas revelam detalhes da estratégia do vírus para entrar no corpo, desvirtuar as armas imunológicas do próprio organismo e infectar células de grávidas e seus filhos no útero, causando a microcefalia.
Conhecendo a estratégia do vírus, os pesquisadores propõem no novo artigo também medicamentos que se mostraram eficientes em conter o patógeno em experimentos com cobaias.
A publicação em 2016 foi uma urgente resposta científica a um surto de zika que começou no país em 2015. Segundo um relatório do Ministério da Saúde, entre 2015 e 2019 pelo menos 3.474 crianças no país nasceram com alterações no crescimento e desenvolvimento possivelmente relacionadas à infecção pelo vírus da zika — este número inclui apenas casos em que esta associação entre infecção e alterações foi confirmada, mas há centenas de outros que não puderam ser confirmados por razões diversas. Destas 3.474 crianças, 2.179 (63%) nasceram no Nordeste do país.
A infecção pelo zika pode levar a várias sequelas, entre elas a microcefalia — uma má formação gestacional que acarreta em cérebro e cabeça menores em um bebê, o que frequentemente afeta o desenvolvimento mental e físico da criança.
Boletins do ministério mostram que, em 2020, casos de zika na população geral (não apenas bebês) continuam sendo registrados, embora não na mesma dimensão que do surto de 2015-2016. Especialistas, porém, alertam que o país não está livre de uma nova epidemia, como a que já passou.
Desde o surto que começou em 2015, porém, cientistas não pararam de estudar a zika. O trabalho recém-publicado na Nature Neuroscience, por exemplo, levou quatro anos para ser concluído.
"Este artigo tem duas mensagens principais. Primeiro, o receptor AHR (receptor de aril hidrocarboneto, uma proteína presente dentro das células) tem um papel fundamental na infecção. Segundo, que drogas que testamos agindo no AHR funcionaram muito bem em testes com camundongos", resumiu à BBC News Brasil o imunologista Jean Pierre Schatzmann Peron, do Instituto de Ciências Biomédicas da USP.
O caminho da vírus — e as apostas para contê-lo
No atual trabalho, a equipe contou com a colaboração de pesquisadores de instituições internacionais, como a Universidade Harvard, nos EUA, e a Universidade de Buenos Aires, na Argentina.
A pesquisa recebeu financiamento da Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (Capes), do Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).
Os autores conseguiram identificar que, após invadir as células, o vírus age sobre o receptor AHR que, por sua vez, limita a produção do interferon tipo 1 e da proteína da leucemia promielocítica (PML) — ambas substâncias importantes para a defesa, ou resposta imune, do corpo.
"Receptores são proteínas presentes na membrana celular, no citoplasma ou ainda no núcleo. No caso da AHR, trata-se de uma proteína no citoplasma que, quando ativada, vai para o núcleo da célula. Essa proteína é observada em vários tipos de célula, incluindo as do sistema imune e neuronais", explica Peron.
Foi observado em camundongos que, após passar essa barreira imune da mãe, o vírus conseguiu cruzar a placenta, infectar os fetos e chegar às suas células "preferidas", os precursores de neurônios (em formação). O cérebro é lesionado e, então, ocorre a microcefalia.
Vale lembrar que a transmissão do zika pode acontecer da mãe para o feto, mas também por picadas do mosquito Aedes aegypti e por relações sexuais.
Na pesquisa publicada, os autores apresentam também bons resultados com duas drogas que bloqueiam esta ativação do AHR — uma autorizada apenas para uso em pesquisas e outra em estudo clínico como imunoterapia contra câncer.
Fêmeas de camundongos prenhes e infectadas com zika receberam os remédios e, depois, a lesão cerebral — principal alvo dos pesquisadores — melhorou tanto nas mães quanto nos fetos, segundo os pesquisadores fazendo com que os cérebros ficassem praticamente iguais aos de camundongos não infectados. O peso e o comprimento dos animais também melhorou após o tratamento.
Um próximo passo do estudo com estas drogas seria o teste com macacos e, depois, eventualmente com humanos, mas isso depende do investimento e interesse de algum laboratório farmacêutico.
No artigo, os próprios pesquisadores destacam que eventuais testes com as drogas precisam verificar se o tratamento traria efeitos colaterais — averiguação que é esperada em qualquer estudo clínico, mas que neste caso tem a particularidade de envolver também grávidas.
Sobre a passagem dos testes com cobaias para um eventual estudo clínico com pacientes, em que o sucesso da fase anterior não necessariamente se comprova, Peron diz que é favorável o fato de que a doença se apresenta de forma muito parecida em cobaias, macacos e humanos. Portanto, o sucesso observado com cobaias poderá ser visto em pessoas também.
Estudos que já levam anos
Francisco Quintana, pesquisador de Harvard e um dos coautores do artigo na Nature Neuroscience, já vinha trabalhando com terapias que agem na AHR desde 2006, especificamente para esclerose múltipla. Depois, vários grupos pelo mundo descobriram o papel do receptor em outras doenças — inclusive a dengue, causada por outro flavivírus como a zika, segundo encontrou a própria equipe brasileira posteriormente.
No momento em que os estudos com a AHR começaram, Jean Pierre Schatzmann Peron fazia "doutorado sanduíche" em Harvard. As trocas entre as equipes brasileira e americana continuam — uma das doutorandas da USP a assinar também o artigo está atualmente em Harvard.
Em 2016, a equipe da USP, também em colaboração com pesquisadores estrangeiros, liderou a publicação na Nature após fazer testes com camundongos infectados com zika comparados a não infectados.
Peso, tamanho do cérebro e composição dos tecidos mostraram diferenças significativas entre os dois grupos, comprovando a causalidade entre a infecção pelo vírus a microcefalia.