Pesquisadores das universidades de São Paulo (USP) e da Califórnia em San Diego, nos Estados Unidos, conseguiram reproduzir em laboratório a atuação de uma enzima que tem relação direta com diversas doenças.
A compreensão sobre o funcionamento das enzimas fosfatasesque estão envolvidos em uma série de processos biológicos, podem abrir portas para investigação de drogas que tenham eficácia sobre ela.
Os resultados do estudo foram publicados no Jornal de Química Biológica.
Uma proteína dessa classe, conhecida como PTPN2 (sigla em inglês para proteína tirosina fosfatase tipo 2 não receptora), é muito expressa em células T (linfócitos) do sistema imunológico (por isso, também é conhecida como proteína tirosina fosfatase de células T ou, simplesmente, TCPTP) e sua deficiência estimula respostas inflamatórias como as que ocorrem nos casos de diabetes tipo 1, artrite reumatoide, osteoartrite, lúpus e certos tipos de cânceres.
Entender seu mecanismo molecular em laboratório, no entanto, era uma tarefa complexa, uma vez que seu comportamento era distinto no organismo.
A investigação teve início com uma extensa busca na literatura científica para que os autores pudessem pensar em estratégias a serem aplicadas nos ensaios em vitro, aqueles realizados em laboratório, a fim de simular o ambiente intracelular. Isso foi alcançado após vários ensaios experimentais sem sucesso.
“Descobrimos que, no interior de diferentes células humanas, a PTPN2 se agrega naturalmente, estimulando sua ação enzimática e, então, em laboratório, lançamos mão de drogas denominadas crowding agents, que promovem essa agregação sem afetar a atividade da enzima”, explica Fábio Luis Forti, professor do Departamento de Bioquímica do Instituto de Química da USP e coautor do estudo.
O investigador acredita que esse fator pode explicar por que uma enzima tão relevante ainda seja pouco compreendida em nível molecular na Vivo, apesar de muito investigada. A partir de agora, acredite, novos estudos devem surgir. “Conseguimos jogar os mesmos resultados da atividade da PTPN2, inclusive em alvos que estão envolvidos diretamente nas respostas imunológicas”.
A enzima atua diretamente, por exemplo, na via de sinalização de JAK-STAT, a principal expressão na expressão gênica controlada a respostas imunes. “Qualquer mecanismo químico, físico ou biológico que dispare uma resposta imune nas nossas células é normalmente mediado por essa via”, explica Forti.
O estudo contorno com o apoio da Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (Fapesp).
Medicamentos diferenciados
Diferentemente de muitas enzimas envolvidas em cânceres e outras patologias, que se mostram muito presentes ou que estão ativas que as tornam muito ativas, motivadas a ação de drogas que bloqueiam seu funcionamento (a maioria dos medicamentos atua nesse sentido), o gene da PTPN2 apresenta polimorfismos (formas alternativas do gene) que levam à perda de sua função proteica – e isso está ligado ao fato de se agruparem naturalmente. Ou seja, é sua deficiência ou ineficácia enzimática que faz com que o paciente tenha inflamação e reação autoimune exacerbadas.
“Sabendo disso, podemos pesquisar melhor drogas de ação oral, nasal ou injetáveis já existentes que possam atuar diretamente na ativação dessa enzima nos casos em que ela está inativa naturalmente, que é o que ocorre no lúpus, na artrite reumatoide, no diabetes tipo 1 , em certos linfomas, sem câncer de mama e sem glioblastoma [tumor maligno que afeta o cérebro e a coluna]”, afirma Forti.
“Além disso, nosso trabalho abre uma janela interessante de exploração para o desenvolvimento de novas drogas que têm essas funções, que é o que pretendemos fazer na sequência por meio de varreduras de bibliotecas de compostos sintéticos e/ou naturais por tecnologias adequadas nos ensaios que desenvolvemos com este estudo”, acrescenta.
Para contribuir com a missão, o grupo de pesquisadores dos Estados Unidos mantém colaborações com startups de biotecnologia e outras empresas farmacêuticas que estão atentas às últimas descobertas relacionadas a fosfatases, que ainda são alvos farmacológicos pouco explorados.