En un estudio publicado en la plataforma medRxiv, investigadores brasileños dieron los primeros pasos para comprender por qué algunas personas son naturalmente resistentes a la infección por el nuevo coronavirus.
El trabajo se basó en el análisis del material genético de 86 parejas en las que solo un cónyuge estaba infectado por el SARS-CoV-2, aunque ambos estuvieron expuestos. Los resultados, aún en proceso de revisión por pares, sugieren que ciertas variantes genéticas que se encuentran con mayor frecuencia en parejas resistentes se asociarían con una activación más eficiente de las células de defensa conocidas como exterminadores naturales o NK (del inglés natural killers).
Este tipo de leucocitos forma parte de la respuesta inmune innata, la primera barrera inmune frente a virus y otros patógenos. Cuando los NK se activan correctamente, pueden reconocer y destruir las células infectadas, evitando que la enfermedad se asiente en el cuerpo.
Según Mayana Zatz, coordinadora del programa USP Genoma, un centro de investigación vinculado a la Fundación de Apoyo a la Investigación del Estado de São Paulo (Fapesp), la hipótesis es que las variantes genómicas más frecuentes en los individuos susceptibles conducen a la producción de moléculas que inhiben la activación de las células NK. “Sin embargo, esto es algo que aún necesita ser validado a través de estudios funcionales”, dice Zatz, quien también es profesora del Instituto de Biociencias de la Universidad de São Paulo.
Estudio
La identificación de las parejas y la recogida de material de los voluntarios para el estudio fueron llevadas a cabo por Mateus Vidigal, becario postdoctoral de Fapesp. “El primer paso fue realizar una prueba serológica para excluir de la muestra cualquier caso asintomático [personas que habían sido infectadas, pero no presentaban síntomas]. Tras el cribado, quedaron 86 parejas de hecho serodiscordantes, es decir, en las que solo uno de los cónyuges portaba anticuerpos contra el nuevo coronavirus en la sangre”, informa Vidigal.
Mientras que en el grupo susceptible había una mayoría de hombres (53 contra 33), las mujeres predominaron entre los resistentes (57 contra 29). Vidigal señala que la investigación se realizó antes de la aparición de las nuevas cepas de SARS-CoV-2, consideradas más transmisibles. “No estamos seguros de que los hallazgos sean los mismos en personas expuestas a P.1., por ejemplo”, reflexiona.
A pesar de no estar incluida en el estudio, la controladora de vuelos Victória Mesquita de Sousa, de 23 años, cuenta cómo su esposo se contagió del nuevo coronavirus y ella no. En un fin de semana ambos fueron a la casa de los padres de él. “Tuve contacto con ellos, nos abrazamos, mi cuñada incluso estornudó a mi lado. Una semana después, mi suegra y mi cuñada informaron que habían dado positivo en la prueba y habían tenido síntomas.”
Sousa recuerda que, entonces, ella y su esposo fueron a hacer los exámenes. “Seguimos teniendo contacto normal, dormimos en la misma cama, bebimos del mismo vaso, no nos separamos, no nos aislamos. Solo él dio positivo. Se puso febril, tuvo dolor de cabeza, pérdida del gusto, dolor en el cuerpo, nada muy fuerte, y tos, que fue lo que permaneció incluso después de un mes. Yo no sentí nada, y mi examen fue negativo. Estábamos aislados del trabajo, pero seguí trabajando desde casa. Ayudé a cuidarlo, me quedé con él todo el tiempo.” El esposo de Victória Sousa tiene 33 años y se contagió en febrero de este año.
Herencia compleja
Según Mayna Zatz, el hecho de que la resistencia al SARS-CoV-2 sea una característica relativamente común en la población – a diferencia del VIH, que causa el SIDA, por ejemplo – habla a favor de una herencia genética compleja, en la que están involucrados muchos genes.
“Esto significa que, para encontrar algo significativo al mirar el genoma en su conjunto, sería necesario tener una muestra gigantesca, con más de 20 mil voluntarios. Entonces decidimos centrarnos en dos grupos principales de genes relacionados con la respuesta inmune: el complejo principal de histocompatibilidad [MHC, por sus siglas en inglés] y el complejo de receptores de leucocitarios [LRC]. Son los genes del MHC los que definen, en el caso de un trasplante, por ejemplo, si dos individuos son compatibles o no”, explica la investigadora.
Incluso con este filtro, la tarea estaba lejos de ser trivial. Algunos de los genes que integran los dos complejos tienen más de 7 mil formas alternativas, también llamadas polimorfismos. Un ejemplo de polimorfismo son los diferentes tipos de sangre. Hay cuatro variantes genéticas dentro del sistema ABO: A, B, AB y O. En el caso de los complejos MHC y LRC, algunos genes tienen miles de variantes”, apunta Zatz.
Para ayudar en el esfuerzo, el grupo de IB-USP estableció una colaboración con Erick Castelli, investigador de la Facultad de Medicina de la Universidade Estadual Paulista (Unesp), en Botucatu. Recientemente, con el apoyo de Fapesp, Castelli desarrolló métodos computacionales que facilitan el estudio de los complejos MHC y LRC.
“Imagina que estás intentando armar un rompecabezas [el genoma] en base a una única referencia, pero hay varias piezas muy similares y miles de posibilidades para la misma pieza, con cambios muy sutiles entre ellas, lo que hace imposible saber dónde cada una se encaja. El algoritmo se basa en miles de secuencias ya descritas de estos genes para decidir la ubicación de cada pieza, haciendo el ensamblaje del genoma de una forma mucho más detallada. El método también nos permite inferir cuál es la secuencia de cada cromosoma y qué proteína se produciría a partir de cada gen”, dice Castelli.
El análisis del complejo MHC indicó que las variantes de dos genes, conocidos como MICA y MICB, parecen influir en la resistencia al SARS-CoV-2. Según Castelli, la expresión de estos genes normalmente aumenta cuando las células están bajo algún tipo de estrés, y esto conduce a la producción de moléculas que se unen a los receptores NK, lo que indica que algo anda mal con esa célula.
“En el caso del MICA, el polimorfismo más frecuente en individuos infectados aparentemente hace que la proteína codificada por este gen se produzca en mayores cantidades, posiblemente en forma soluble, lo que inhibe la activación de las células NK. En el caso del MICB, entre los susceptibles, una variante asociada a la menor expresión del ARN mensajero que codifica la proteína activadora de NK fue 2,5 veces más frecuente. Ambos caminos, por tanto, conducirían a una menor activación de esta barrera inmune”, añade el investigador. Castelli señala que, en el complejo LRC, se han identificado variantes de interés en los genes LILRB1 y LILRB2. “En los individuos infectados, una variante del LILRB1 fue cinco veces más frecuente, lo que, en nuestro análisis, conduciría a una mayor expresión de receptores que inhiben la acción de las células NK.”
Las hipótesis sobre el papel de cada polimorfismo en la resistencia o susceptibilidad al SARS-CoV-2 se desarrollaron en asociación con un grupo de investigadores del Instituto do Coração (InCor), dirigidos por Edécio Cunha Neto.
“En general, los individuos susceptibles tendrían variantes genéticas que resultarían en una respuesta de células NK más débil, mientras que, en individuos resistentes, la respuesta sería más robusta. Hay varias pruebas que se pueden realizar para corroborar esa hipótesis. Una de ellas es incubar el SARS-CoV-2 con células de la sangre periférica de individuos susceptibles y resistentes, y observar cómo varía la activación de las células NK en cada caso”, sugiere Cunha Neto.
Aunque se confirmen los hallazgos, Cunha Neto señala que existen otros mecanismos de la respuesta inmune innata que actúan en paralelo para determinar la resistencia al virus. “Uno de ellos es, sin duda, la capacidad de las células de defensa para producir rápidamente interferones [una clase de proteínas fundamental para la respuesta antiviral]”, ejemplifica.
El artículo Immunogenetics of resistance to SARS-CoV-2 infection in discordant couples se puede leer en inglés en la plataforma medRxiv. La investigación fue apoyada por Fapesp.
* Texto publicado originalmente por Agência Fapesp.
Traducción: Leonardo Vieira - Edición: Nádia Franco