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Diário da Saúde

Brasileiros desvendam mecanismos de doenças nos rins

Publicado em 04 fevereiro 2011

Com informações da Agência Fapesp

A diminuição da disfunção renal se deve à reversão da lesão associada à desorganização dos podócitos - células que são centrais para o processo de ``filtragem`` da urina, realizado nos glomérulos, as unidades funcionais dos rins.

Inflamações nos rins

Cientistas brasileiros estão obtendo diversos avanços na compreensão dos processos inflamatórios relacionados às lesões renais.

O grupo, coordenado por Niels Olsen Câmara, da Universidade de São Paulo (USP), acaba de desvendar a estreita conexão entre a resposta inflamatória do sistema imunológico e a glomeruloesclerose segmentar e focal (GESF), uma doença que pode levar à insuficiência renal aguda e ao decréscimo na função renal.

O trabalho, que será publicado em breve na revista Kidney International, mostra que a expressão de um receptor do hormônio bradicinina (receptor B1) é induzida durante o curso da doença.

Diminuindo a expressão do receptor B1, por outro lado, verificou-se uma melhora da disfunção renal.

Disfunção renal

De acordo com Câmara, a diminuição da disfunção renal se deve à reversão da lesão associada à desorganização dos podócitos - células que são centrais para o processo de ``filtragem`` da urina, realizado nos glomérulos, as unidades funcionais dos rins.

``O trabalho demonstrou, pela primeira vez, que o bloqueio dessa via é capaz de provocar uma melhora na disfunção dos podócitos. A descoberta abre perspectivas para estudos futuros que possam usar esses dados como ferramenta terapêutica.

A GESF é uma das principais doenças do glomérulo em crianças e adultos e pode voltar a ocorrer depois de um transplante de rim``, disse o pesquisador.

Os dados foram gerados a partir dos trabalhos de iniciação científica de Bruna Buscariollo e de doutorado de Rafael Pereira.

Os cientistas utilizaram um modelo de indução de GESF por adriamicina - um fármaco de alta toxicidade usado clinicamente contra o câncer - a fim de estudar o papel do receptor B1 na evolução da doença.

Por outro lado, a administração de um antagonista do receptor B1 permitiu demonstrar que, com a diminuição de sua expressão, a doença pode, em tese, ser revertida.

``Considerando a complexidade das lesões renais agudas e crônicas, qualquer estratégia de tratamento efetivo para essas condições deverá ser capaz de modular o processo inflamatório na tentativa de reparar o tecido. Isso significa que o tratamento deve ser capaz de reverter as lesões agudas e suas consequências a longo prazo, restaurando a arquitetura do órgão e sua homeostasia - isto é, a propriedade de regular seu ambiente interno para manter uma condição estável, por meio de múltiplos ajustes controlados por mecanismos de regulação``, explicou Câmara.

Insuficiência renal aguda

A insuficiência renal aguda - cuja mortalidade tem-se mantido acima dos 50% nos últimos 20 anos - provoca a longo prazo a perda da função do órgão. Além da GESF, a insuficiência pode ser causada pela toxicidade de drogas e, principalmente, por lesões de isquemia e reperfusão.

``Uma lesão em qualquer parte do corpo - como o esmagamento de uma perna, por exemplo, causa uma diminuição brusca na oferta de oxigênio para os rins, ocasionando lesões as lesões denominadas isquemia. Mais tarde, o restabelecimento dos níveis de oxigênio leva a uma segunda onda de injúria no ri, as chamadas lesões por reperfusão. Trata-se de um problema grave e muito comum. Quando o paciente necessita de diálise, a mortalidade pode chegar a 80%``, disse.

As lesões renais agudas, segundo Câmara, são inevitavelmente associadas a um processo inflamatório, causando disfunção dos podócitos - no caso das glomerulopatias como a GESF - ou na chamada região túbulo-intersticial, no caso das lesões por isquemia e reperfusão.

``A persistência dessa resposta inflamatória pode levar à perda da arquitetura dos tecidos, com depósito de colágenos e o decréscimo na função renal - um processo até agora considerado irreversível. O estudo do processo inflamatório nas lesões renais agudas que acometem a região túbulo-intersticial é bem documentado na literatura. Mas a participação da resposta imune em doenças glomerulares havia sido pouco explorada até agora``, afirmou.

Isquemia e fibrose renal

O papel dos receptores da bradicinina, segundo Câmara, já vinha sendo estudado há alguns anos por seu grupo de pesquisa em colaboração com o grupo dos professores João Bosco Pesqueiro e Ronaldo Araújo, ambos do Departamento de Bioquímica da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).

``Em outro modelo de estudo, no qual os animais são submetidos a uma isquemia renal e depois à reperfusão, ficou evidente a participação desse sistema na injúria renal``, disse o professor do ICB-USP.

Resultados gerados pela pesquisa de doutorado de Pamella Wang demonstraram, segundo Câmara, que o receptor B1 tinha papel central na resposta inflamatória desencadeada pela isquemia. Os dados foram publicados na revista PLoS One, em 2008.

``Tantos os animais geneticamente deficientes para o receptor B1 como os tratados com antagonistas farmacológicos, após injúria renal apresentaram uma menor disfunção dos rins associada a uma expressão aumentada de certas citocinas antiinflamatórias, substâncias que mediam diversos processos no organismo``, disse.

Outro trabalho abordou o contexto do desenvolvimento de fibrose renal após uma lesão nos rins. Os animais geneticamente deficientes para o receptor B1 apresentaram menor depósito de colágeno após a obstrução do fluxo urinário. Os resultados do estudo foram publicados na revista International Immunopharmacology, em 2006.

``Todos esses dados obtidos em modelos experimentais indicam que as afecções renais agudas e crônicas têm uma participação ativa do sistema de cascatas enzimáticas que envolvem a bradicinina. Estamos vendo que a participação desse sistema vai além dos papéis conhecidos do hormônio bradicinina, envolvendo uma regulação da função dos podócitos e o controle do processo inflamatório``, disse Câmara.

Proteínas e moléculas

Além de revelar a relação entre o receptor B1 e a GESF, o trabalho que será agora publicado na Kidney International também demonstra que o bloqueio do receptor B1 se traduziu no aumento da expressão da hemeoxigenase-1 (HO-1), proteína que tem diversas funções fisiológicas no organismo.

De acordo com Câmara, a vertente central do Projeto Temático que coordena consiste em investigar o papel da HO-1 em diferentes processos inflamatórios renais em modelos animais.

Os estudos sobre bradicinina e lesão renal fazem parte dessa linha de pesquisa mais ampla.

``Nosso laboratório vem estudando vários mediadores presentes no processo inflamatório nas afecções renais e a resposta dos tecidos a essas agressões. Uma importante faceta nesses estudos é a percepção de que, frente a uma agressão, o órgão desenvolve uma resposta protetora ao aumentar a expressão de uma série de moléculas com capacidade intrínseca de proteção celular. A HO-1 é uma dessas moléculas``, explicou.

A HO-1 está presente em plantas e animais, o que sugere uma grande importância da molécula em termos evolutivos. Quando há uma lesão em um tecido, a expressão HO-1 é aumentada, o que faz dela um sensor de estresse celular - isto é, uma espécie de marcador de lesões teciduais.

``Por outro lado, quando há lesão, o aumento da expressão dessa molécula ocorre porque ela é capaz de modular o processo inflamatório. Por isso, houve interesse em investigar se essa modulação poderia alterar a evolução de uma patologia``, disse Câmara.

Ao verificar que a proteção originada com o bloqueio do receptor B1, em diferentes modelos que usamos, foi associada a uma alta expressão da HO-1, os estudos realizados pelo grupo do ICB-USP sugerem que vias metabólicas conservadas evolutivamente são conectadas a diferentes cascatas do processo inflamatório.

``Seria possível, então, pensar em meios e métodos de potencialização dos mecanismos naturais de defesa do organismo como uma terapia clínica auxiliar``, sugeriu.

Proteção celular

Vários trabalhos na literatura internacional, incluindo os estudos do grupo coordenado por Câmara, mostraram efeitos de proteção celular da HO-1 em modelos experimentais de doenças renais agudas. ``No entanto, até agora não existiam dados comprovando a capacidade da HO-1 em reverter um processo cicatricial renal já instalado``, afirmou.

Dados obtidos na pesquisa de doutorado de Matheus Corrêa Costa - que também está sendo realizado no ICB-USP com Bolsa da FAPESP - mostram que o tratamento com um potente indutor de HO-1 diminuiu significativamente os marcadores de inflamação assim como a expressão de moléculas relacionadas ao desenvolvimento de fibrose renal nos animais submetidos a uma obstrução irreversível do fluxo urinário. O trabalho foi aceito para publicação, em 2010, na revista PLoS One.

``Sete dias depois da obstrução, o tratamento tardio com esse indutor de HO-1, conhecido como hemin, foi capaz também de diminuir a expressão de moléculas que favoreciam a fibrose e a inflamação, além de reduzir a deposição de colágeno. O estudo mostrou, pela primeira vez, que a HO-1 pode reverter o processo de cicatrização renal já instalado, provavelmente induzindo a diferenciação de miofibroblastos``, disse.