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O Povo

Bioimpressão 3D para construir partes do corpo

Publicado em 09 dezembro 2019

Por Ana Rute Ramires

A produção de órgãos em laboratório está cada vez mais próxima da realidade. A bioimpressão 3D é uma das técnicas estudadas em todo o mundo para a construção de órgãos funcionais em humanos. Recente conquista de pesquisadores brasileiros foi a produção de tecido hepático — um mini-fígado —, a partir de células humanas. Fabricado em 90 dias, o resultado é obtido com a reprogramação de células para se transformarem em células-tronco que, posteriormente, são diferenciadas em células hepáticas.

O tecido produzido é capaz de exercer as mesmas funções do órgão real, como a produção de proteínas vitais, secreção e armazenamento de substâncias. O experimento, desenvolvido pelo Centro de Pesquisa sobre o Genoma Humano e Células-Tronco (CEGH-CEL) — um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) financiado pela FAPESP na Universidade de São Paulo (USP) — manteve as funções hepáticas por mais tempo do que o registrado em trabalhos anteriores de outros grupos.

Ernesto Goulart, pós-doutorando do Instituto de Biociências (IB) da USP e um dos pesquisadores do estudo, explica que o processo de bioimpressão é a fabricação de tecidos biológicos ou órgãos utilizando uma impressora 3D modificada. Para o pesquisador, "a perspectiva é muito boa". "Talvez em 10 anos os pacientes estejam recebendo órgãos bio impressos. O desenvolvimento de uma técnica nova pode encurtar esse período de uma forma significa", prospecta. O objetivo é ousado: zerar a fila de transplante. "Se a gente conseguir diminuir seria uma vitória fantástica".

Ele compara que, da mesma forma que uma impressão 3D convencional, a bioimpressão 3D é um processo de manufatura aditiva na qual ocorre a deposição de material em sequências de camadas que vai dando uma forma volumétrica ao órgão ou tecido. "A diferença entre as duas é que estamos imprimindo material vivo composto por uma mistura de dois componentes, a biotinta e as células", esclarece.

Autor de artigo sobre o experimento publicado na revista científica Biofabrication, o pesquisador detalha que a biotinta é o material biológico que simula a natureza orgânica dos tecidos onde as células sanguíneas do paciente vão estar dispersas. Também chamados de hidrogel, a biotinta é uma mistura de polímeros biológicos que mimetizam a composição proteica dos nossos tecidos. As células são misturadas na biotinta para a manufatura do tecido, na qual as camadas vão ganhando forma.

"Um importante é que nós trabalhamos com uma tecnologia chamada reprogramação celular. No qual eu pego células do sangue do paciente, isolo e faço um tratamento em laboratório para transformá-las em células tronco-embrionárias. A partir das células reprogramadas, conseguimos diferenciá-las de qualquer outra célula do corpo", pormenoriza. Por construir o tecido a partir do sangue do próprio paciente, o processo elimina os riscos de rejeição. Após a impressão, é realizada uma reação química no hidrogel para que o material ganhe consistência.

A técnica desenvolvida pelo Centro permitiu maior tempo no desempenho das funções hepáticas devido a impressão das células agrupadas. "Até então, a maioria dos protocolos realiza esse tipo de impressão com a dispersão na biotinta em células distintas. Quando a gente tira a proximidade, elas perdem função hepática. Fizemos a impressão utilizando agregados de celular, coladas umas as outras. Dessa forma observamos um significativo aumento da função hepática e sobrevida", afirma Ernesto.

Após a inovação tecnológica desenvolvida na universidade, o próximo passo é a fase industrial para ganhar escala e, dessa forma, conseguir imprimir em tamanho compatível. O processo requer ainda a validação da experimentação em animais e humanos e regulamentação em órgãos como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa). "Estamos buscando parceiros, investidores. Temos conversas em andamento, mas nada fechado", diz.

Como se dá impressão do minifígado

1 Retira-se células do paciente.

2 As células são reprogramadas introduzindo quatro genes que conseguem fazer a reprogramação da célula sanguínea ao estágio embrionário. Após isso, os genes param de agir e a célula continua embrionária.

3 Diferencia-se as células em células hepáticas estimulando a célula a "seguir o caminho" do desenvolvimento hepático a partir da estimulação com fatores biológicos. Ao final, se tem células hepáticas.

4 As células hepáticas são incorporadas dentro da biotinta. É uma incorporação mecânica, pegando as células e misturando ao hidrogel. Os pesquisadores trabalham em uma escala pequena. Para imprimir um fígado de um centímetro cúbico, é preciso mais de 10 bilhões de células.

5 A impressora 3D é utilizada para modelos computadorizados da estrutura que se quer imprimir. São utilizados desde arquivos de tomografia computadorizada até softwares de engenharia.

6 Faz-se um reação química para a estrutura ganhar consistência. Esse passo depende do tipo de biotina utilizada. No caso do minifígado, é feito com a adição de íons cálcio.

7 São 18 dias de maturação em laboratório.

Imprimir um coração, criar tecido humano em laboratório, transformar um rim de uma espécie em órgão compatível para outra. Tecnologias que parecem saídas de livro e filmes de ficção científica estão mais perto de serem realidade, inclusive no Brasil.

O norueguês Andreas Kaasi, bioengenheiro no Instituto de Pesquisa, Inovação Tecnológica e Educação (Ipitec) da Santa Casa de São Paulo e fundador da empresa de biotecnologia Eva Scientific, esteve na Fiocruz Ceará no último mês e palestrou sobre as inovações em biotecnologia.

O POVO - A biofabricação compreende um amplo leque de áreas e técnicas, entre elas estão as bioimpressoras 3D e os biorreatores. Em quais aspectos esses dois métodos se diferenciam?

Andreas Kaasi - A diferença pode ser resumida em quatro palavras: em inglês, "bottom-up" e "top-down", ou seja, de baixo para cima e de cima para baixo. Você tem um órgão, uma estrutura biológica complexa, que você precisa reconstituir por meio de ingredientes e uma "receita do bolo". Bottom-up é o exemplo clássico da bioimpressão 3D: tem os ingredientes básicos - as células, substâncias como o colágeno e outras moléculas - e você vai depositando esses ingredientes nos locais certos, das camadas mais básicas até as superiores. Assim vai se formando aos poucos o tecido tridimensional. Já o biorreator é "top-down". Você começa com algo já constituído e tridimensional, que pode ser de um outro animal, como o porco - que é bastante indicado do ponto de vista de tamanho e anatomia dos órgãos -, e vai transformando suas unidades mais básicas. Ambas as técnicas têm seus méritos e o ideal é trabalhar com as duas para sinergicamente constituir algo ainda mais sofisticado.

OP - Desde sua graduação na Dinamarca, o senhor se especializa na medicina regenerativa, na engenharia de tecidos e especialmente no desenvolvimento dos biorreatores. Quais os processos envolvidos nesse método para a construção de órgãos?

Andreas Kaasi - A utilização dos biorreatores é um método da engenharia de tecidos com a finalidade de ser uma alternativa aos métodos clássicos de transplante de órgãos. Trabalhamos esses órgãos retirando as células dos porcos que se transplantadas nos humanos causariam rejeição e depois povoamos com células humanas. O processo é, a grosso modo, a transformação de órgãos sólidos suínos, como rim, coração ou fígado, em órgão humanos. A primeira etapa, chamada descelularização, pode ser considerada uma lavagem que pega um órgão de um suíno recém-abatido e circula um fluido orgânico, que é como um detergente orgânico, por dentro do órgão. Temos então um órgão indefinido, neutro. No segundo processo, a recelularização, pegamos material do próprio paciente e colocamos no órgão para que ele se torne o órgão do próprio paciente. Daí você tem a "fórmula mágica" para criar órgãos.

OP - Apesar dos avanços na área médica, segundo o Registro Brasileiro de Transplantes, cerca de 36,5 mil pessoas lutam pela vida e estão na fila de espera por um órgão. Quais contribuições podemos esperar da bioengenharia?

Andreas Kaasi - Para os casos graves e sem potencial de melhora espontânea com os métodos existentes, a aplicação da bioengenharia é uma chance de vida por métodos alternativos. Esses pacientes poderão se candidatar a estudos clínicos experimentais e ter bons resultados. O investimento é grande, são riscos que se corre, mas muitos já sentem que não têm o que perder. Eu acho que os biorretores, a bioimpressão 3D e a biofabricação no geral representam uma lufada de ar fresco para a nossa necessidade de atender aos milhares de pessoas que aguardam por um órgão. Com mais pesquisa, mais desenvolvimento, mais inovação e empreendedorismo usando essas ferramentas e alavancando o que já existe é possível chegar a um novo paradigma. Acredito que daqui a 100 anos, os pesquisadores vão olhar para a história e reconhecer que estamos operando uma mudança para o melhor.

OP - Nessa perspectiva, estamos a quantos anos de poder utilizar essas técnicas com maior frequência nos procedimentos médicos?

Andreas Kaasi - Depende do tecido e do órgão em questão. Quando se trata de um rim, que pode ser considerado factível de se conseguir em um curto prazo, estamos falando de oito a dez anos. Para alguns tecidos menos complexos, a córnea é um exemplo, podemos falar de um prazo menor, e um órgão mais complexo, como o coração, talvez leve mais tempo, mas isso não é desanimador. Temos avanços significativos na área. Um empresa italiana conseguiu ainda em 2015 a aprovação na Europa de um tecido da córnea bioproduzido para tratar uma doença rara causada por queimaduras nos olhos. Outro exemplo é uma bexiga feita por meio da engenharia de tecidos e implantada de forma bem sucedida nos Estados Unidos; lá também já estão caminhando para esse produto ser autorizado no mercado. As biomebranas de colágeno biofabricado também já são uma realidade para a medicina regenerativa. Estes novos produtos à base de colágeno, além de comercializados como matéria-prima, podem ser utilizados como base para produção de tecidos biológicos vivos para estudos pré-clínicos minimizando o uso de animais, principalmente para indústria de cosméticos. Além disso o uso veterinário também está se desenvolvendo. Tudo depende da força de vontade, do investimento e do comprometimento dos grupos de interesse envolvidos.

OP - Até lá, quais os principais desafios a serem enfrentados pelos pesquisadores e pela sociedade?

Andreas Kaasi - Tem um desafio que tem a ver com o escalonamento da obtenção de células com a qualidade e a quantidade necessária. A técnica de cultura de células mais manual e tradicional que temos hoje é ineficiente. Para um rim são necessárias de 60 a 80 bilhões de células e conseguimos mil vezes menos e de forma muito trabalhosa. Uma saída é a automação. Os métodos de biorreatores também estão em estado de otimização, mas isso depende das empresas e da adoção em larga escala pelos centros de pesquisa. Então este é um desafio tecnológico e também político-acadêmico. No aspecto ético, as discussões também avançam. A utilização dos órgãos de porco não passam por um desafio significativo porque não somos nós quem abatemos. Os corações, rins e fígados vêm de matadouros que são parceiros, já que tais órgãos têm pouco valor agregado para fins alimentícios, mas são de grande valor para a Ciência. Sobre a produção de tecidos e órgãos em laboratório, os parâmetros éticos estão alinhados com os mesmo adotados pelas terapias celulares já aprovadas, a diferença é que desejamos fazer algo maior: juntar as células para fazer tecido. Seria uma inovação incremental de uma legislação já em vigor.

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