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Aumentar la expresión de una enzima producida en el músculo puede ser estratégica para combatir la atrofia

Publicado em 07 outubro 2020

Por Maria Fernanda Ziegler | Agencia FAPESP

Investigadores de la Universidad de San Pablo (USP) demostraron, por primera vez, que estimular la expresión de una proteína producida naturalmente por el cuerpo humano puede ser una estrategia para combatir la pérdida de masa muscular esquelética, un proceso natural de envejecimiento que puede ser intensificado en casos de enfermedades neurodegenerativas, inflamatorias o de personas que pasan largos períodos internados en Unidades de Terapia Intensiva.

Se estima que 10 días de estancia en UCI resultan en la pérdida de hasta un 20% de la masa muscular de los miembros inferiores y también de importantes músculos respiratorios, como el diafragma. Para estos casos, hay una falta de tratamiento farmacológico. Además de la fisioterapia, los ejercicios respiratorios y las técnicas de electroestimulación, no existe ningún fármaco sin efectos secundarios graves que pueda revertir el problema.

“Pudimos demostrar que cuando la proteína quinasa A (PKA) estaba sobreexpresada en el músculo del ratón, había un aumento significativo en la resistencia a la fatiga muscular. Esto se debe a que la PKA, además de suprimir la actividad de FoxO, una proteína que activa genes asociados con la atrofia, es capaz de incrementar la formación de fibras musculares con mayor potencial oxidativo [mayor capacidad respiratoria], promoviendo así la hipertrofia y mayor resistencia a la fatiga en ese músculo específico ”, dice Luiz Carlos Navegantes, profesor del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) de la USP y coautor de un artículo publicado en la revista Faseb J.

El hallazgo, resultado de un estudio respaldado por la FAPESP, da una nueva dirección a la búsqueda de fármacos que protejan los músculos de la pérdida de masa muscular sin causar efectos secundarios graves, como hipertrofia del músculo cardíaco, taquicardia, infarto e incluso la muerte.

“El papel beneficioso de la PKA en el músculo, que es estimular el anabolismo y la fuerza, es único entre todas las proteínas conocidas, lo que la convierte en un objetivo estratégico y objeto de estudio para combatir las enfermedades neuromusculares y las condiciones patológicas que conducen a la debilidad y atrofia muscular ”, dice.

Relación metabólica

Hace 23 años, el grupo de investigadores de FMRP-USP liderado por la profesora Isis del Carmen Kettelhut descubrió que la hormona adrenalina, además de promover la descomposición de fuentes de energía, como lípidos y carbohidratos, también inhibía la descomposición de las proteínas que forman las fibras musculares. “Este fue un cambio de paradigma, ya que la adrenalina siempre fue vista como una hormona movilizadora de energía y no como una hormona capaz de evitar la degradación excesiva de proteínas, que serían catastróficas, especialmente aquellas que mantienen la contracción de los músculos”, explica Navegantes a la Agencia FAPESP.

Desde el descubrimiento de la acción protectora de la adrenalina en los músculos, el grupo de investigadores viene investigando el potencial terapéutico de fármacos similares a hormonas (simpaticomiméticos), sin embargo, sin conseguir eludir los efectos secundarios. “Preservar las proteínas musculares es lo que todos quieren, desde el atleta que quiere ganar masa, hasta el paciente que necesita el diafragma para continuar respirando con normalidad. Sin embargo, estos medicamentos pueden tener efectos nocivos en el organismo e incluso ser fatales debido a la hipertrofia cardíaca”, dice.

Navegantes señala que el principal problema relacionado con el uso de adrenalina sintética o simpaticomiméticos es que estas sustancias tienen una acción sistémica y sus efectos no pueden dirigirse a la protección de un único músculo.

Así lo demostró otro estudio del grupo, en el que se probó el simpaticomimético formoterol en el tratamiento crónico de la pérdida de masa y la fatiga muscular. En un artículo publicado en la revista Caquexia, Sarcopenia y Músculo, los investigadores describieron los efectos de este fármaco, comúnmente utilizado en el tratamiento del asma, demostrando que también era capaz de promover el crecimiento muscular y mejorar la fuerza de los músculos esqueléticos.

“El músculo creció básicamente por dos mecanismos: por la acción directa de la droga, inhibiendo la degradación de proteínas y por el aumento de la secreción de insulina, una conocida hormona anabólica. Sin embargo, aunque son sumamente interesantes para combatir la atrofia y ya han sido adoptados en la práctica médica, los simpaticomiméticos pueden provocar efectos secundarios indeseables, especialmente hipertrofia cardíaca, lo que hace peligroso su uso crónico ”, dice.

Acción dirigida

El estudio con la proteína PKA surgió como una posibilidad para sortear el problema mediante la transferencia selectiva de genes, es decir, para activar solo un músculo específico.

“Ya se sabía que la PKA es activada por la adrenalina y, por tanto, está relacionada con la degradación de lípidos y carbohidratos, que son nuestras fuentes de energía. Sin embargo, la PKA está dentro de la célula muscular y la adrenalina es una hormona circulante. Fue esta diferencia la que nos permitió dirigir el efecto de la PKA a un músculo específico del ratón”, dice.

Navegantes señala que, para que la adrenalina inhiba la degradación muscular y también descomponga los lípidos y los carbohidratos, es necesario activar la PKA. De esta forma, la adrenalina se acopla a un receptor de la membrana celular y envía una señal que conduce a la estimulación de la PKA en el citosol (líquido que llena el citoplasma). Entre los diversos efectos finales mediados por PKA, la supresión de genes vinculados a la atrofia ocurre dentro del núcleo celular.

Para evaluar los efectos de la proteína en un solo músculo en los ratones, los investigadores utilizaron una técnica de interferencia génica selectiva (electroporación) para activar genes asociados a la producción de la proteína PKA de forma direccionadas, y no en todas las células del organismo.

Con esta técnica, mediante un pulso eléctrico, se introduce un plásmido en el músculo del animal vivo, que incorpora y modifica el ADN de la fibra muscular. El método fue aprendido por el estudiante de doctorado Dawit Albieiro Pinheiro Gonçalves durante una pasantía de investigación realizada en Italia, con el apoyo de la FAPESP.

“Es una técnica utilizada para probar hipótesis en el animal vivo. Consiste en dar un pulso eléctrico al músculo estudiado y, con ello, introducir un plásmido que actúa como vector capaz de modificar los genes [por edición genética] en las células de ese músculo específico, produciendo así determinadas proteínas de interés, en este caso, la PKA. Con eso, es posible interferir selectivamente en un músculo esquelético específico, sin alterar los otros tejidos del animal ”, explica Navegantes.

La intervención incrementó la conversión de fibras con potencial oxidativo, mejorando considerablemente la resistencia del músculo a la fatiga muscular. “La sobreexpresión de PKAcat [subunidad catalítica de PKA] aumentó la conversión de fibras con potencial oxidativo y mejoró enormemente la resistencia del músculo a la fatiga muscular. Cuando hicimos lo contrario, es decir, electroporación con una molécula llamada PKI, que inhibe la PKA endógena, observamos que había activación de genes relacionados con la atrofia y reducción en la zona de las fibras musculares ”, dice.

El descubrimiento de la acción de la proteína en la protección de las fibras musculares permite la investigación de nuevos fármacos. “Pudimos demostrar mediante electroporación que la PKA endógena inhibe la pérdida de masa muscular. Nuestro objetivo ahora es estudiar fármacos que activen la PKA y también realizar, a través de convenios, estudios sobre modelos clínicos y experimentales de envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas ”, dice.

El artículo “Proteína quinasa dependiente de cAMP inhibe la actividad de FoxO y regula la plasticidad del músculo esquelético en ratones” (doi: 10.1096 / fj.201902102RR), de Wilian A. Silveira, Dawit A. Gonçalves, Juliano Machado, Natalia Lautherbach, Danilo Lustrino, Silvia Paula Gomes, Marcelo G. Pereira, Elen H. Miyabara, Marco Sandri, Isis C. Kettelhut y Luiz C. Navegantes, se puede leer en https://faseb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1096/fj .201902102RR.