Ağrı, dünya çapında en az 1,5 milyar insanı etkilemektedir ve çeşitli ağrı kesici ilaçların varlığına rağmen, ağrının her türü tedavi edilebilir değildir. Dahası, ağrı kesici ilaçların, özellikle morfin ve diğer opioidler söz konusu olduğunda, bağımlılık ve tolerans gibi yan etkileri olabilir.
Brezilya’nın São Paulo kentindeki Butantan Enstitüsünün Özel Ağrı ve Sinyal Laboratuvarı’ndaki (LEDS) araştırmacılar, yeni ağrı kesiciler ararken, ısı ve acı biberin verdiği yanma hissi de dahil olmak üzere zararlı uyaranları yakalayan bir duyusal nöron reseptörü olan TRPV1 üzerinde çalıştılar ve bu proteini kodlayan gende potansiyel bir ağrı duyarsızlığı mutasyonu keşfettiler. Araştırmacılar bulgularını Journal of Clinical Investigation’da yayımlanan bir makalede rapor ettiler.
Çalışma, Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Stanford Üniversitesi ve Emory Üniversitesi ile Almanya’daki Münster Üniversite Hastanesi ortaklığında yürütüldü. Araştırmacılar, insanlardaki bir dizi mutasyonu analiz etmiş ve memelilerden farklı olarak, zararlı hakaretlere ve hatta acı yiyeceklere karşı doğal olarak dirençli olan, ancak yine de acıyı algılayabilen bir TRPV1 reseptörüne sahip olan kuşlarla ilgili mevcut bilgilerden de yararlanmıştır.
LEDS’de araştırmacı ve makalenin ilk yazarı olan Vanessa Olzon Zambelli, “İnsanlarda 1.000’den fazla TRPV1 mutasyonu var ve acıyı dindirmek için reseptörü kapatmaya çalışmak yeni bir şey değil ancak bu girişimler şimdiye kadar başarılı olamadı.” dedi.
“İlk olarak, bu süreçten kaynaklanan birçok ilaç vücut ısısı düzenlemesine müdahale ediyor. İkincisi, TRPV1 ısı sinyali için önemli bir kanaldır ve aktivitesini tamamen değiştirmek, fizyolojik ağrıyı iptal ederek koruyucu bir işlevi olan yanma hissine müdahale eder.”
Araştırmacılar, kuş ve insan TRPV1’in genetik dizilimlerini karşılaştırmak için bir genom veritabanını inceleyerek işe başladılar. Hesaplamalı bir yaklaşım kullanarak, ağrıya karşı dirençle bağlantılı olduğuna inandıkları beş kuş mutasyonu belirlediler.
Kriyojenik elektron mikroskopisi (büyük örnek boyutları veya kristalizasyon gerektirmeyen ve bu nedenle yapıların neredeyse atomik çözünürlükte görselleştirilmesi için uygun olan), beş kuş mutasyonunun, TRPV1 kanalının geçidini (açılma ve kapanma) kontrol ettiğine inanılan bir amino asit kalıntısı olan K710’da bulunduğunu gösterdi.
Bu mutasyonlar insanlarda da bulunabilir ancak çok nadirdirler, bu nedenle araştırmacılar memelilere “nakledildiklerinde” ne olacağını bulmaya karar verdiler. Bu varyantları genetik olarak değiştirilmiş hücrelerde test ettiklerinde, kanalın işlevinin gerçekten de değiştiğini gördüler. Daha sonra, CRISPR/Cas9 gen düzenleme tekniğini kullanarak, daha önce hücrelerde reseptörün kapsaisine verdiği tepkiyi azalttığını buldukları K710N mutasyonuna sahip fareler yarattılar. Kapsaisin biberdeki aktif prensiptir.
Araştırmacılar, kapsaisin enjekte edilen ve biberli tavuk yemi verilen K710N mutasyonuna sahip farelerde, muhtemelen deri teması bile acıya neden olduğu için kapsaisine dokunmamak için pençelerini kaldıran normal farelerin davranışının aksine, nosiseptif davranış (acıdan kaçınmayı öneren) gözlemlemedi.
K710N mutasyonuna sahip fareler ayrıca sinir hasarına karşı daha az aşırı duyarlılık gösterirken, zararlı ısıya verdikleri tepki bozulmadan kalmıştır. Ayrıca, normal farelerde K710 bölgesinin bloke edilmesi, zararlı uyaranlara karşı akut davranışsal tepkileri sınırlamış ve sinir hasarının neden olduğu ağrı aşırı duyarlılığını başlangıç seviyelerine döndürmüştür.
TRPV1, ağrıyı modüle etmenin yanı sıra diğer uyaranlara karşı korunmada da önemli bir rol oynamaktadır. Örneğin, son kanıtlar nöronal olmayan hücrelerde, glikoz kaynaklı hücresel strese veya doku iskemisine karşı koruma sağlayan bir hücre içi moleküler sensör olarak görev yaptığını göstermektedir. Hidrojen peroksit, yüksek glikoz seviyeleri ve serebral iskemi modeli ile hakarete uğrayan kardiyomiyositleri (kalp kası hücreleri) içeren bu çalışmanın bir parçası olarak yapılan ek testler, mutasyonla bile koruyucu etkiyi doğruladı.
Transaksiyonel analiz
Çalışmanın ikinci kısmı, reseptörün işlevini farmakolojik olarak azaltma girişiminden oluşuyordu. Bu amaçla araştırmacılar, K710 bölgesi üzerinde seçici olarak hareket eden bir peptit, V1-cal, geliştirdiler. V1-cal ile tedavi edilen ve kapsaisin verilen fareler daha az nosiseptif davranış sergiledi ve sıcaklığı değiştirmeden nörojenik inflamasyon ve ödeme yol açan nöropeptitlerin salınımını azalttı. Son olarak, kronik ağrı da önemli ölçüde iyileşti.
Zambelli, “Şimdi sonuçları [düzenleyici kurumların gerektirdiği] en iyi uygulama laboratuvar koşullarında doğrulayarak bu çalışmaya değer katmak, peptidin yanı sıra daha kolay sentezlenebilecek diğer küçük molekülleri belirlemek, klinik öncesi denemeler yapmak ve bunlar başarılı olursa klinik bir denemeye başlamak istiyoruz.” dedi.
Kaynak: https://phys.org
Derleyen: Simge Kara
Bilim İnsanları “Adet Ağrısı Çekenler Bu Gıdalardan Uzak Dursun” Diyor