A melatonina produzida nos pulmões evita a infecção por novos coronavírusO hormônio atua como uma barreira contra o SARS-CoV-2, bloqueando a expressão de genes que codificam proteínas em células que servem de porta de entrada viral, segundo estudo de pesquisadores da Universidade de São Paulo
O hormônio atua como uma barreira contra o SARS-CoV-2, bloqueando a expressão de genes que codificam proteínas em células que servem de porta de entrada viral, segundo estudo de pesquisadores da Universidade de São Paulo
Por Elton Alisson | Agência FAPESP - A melatonina sintetizada nos pulmões atua como barreira contra a SARS-CoV-2, impedindo a expressão de genes que codificam proteínas em células como macrófagos residentes no nariz e alvéolos pulmonares e células epiteliais que revestem os alvéolos, todos eles pontos de entrada para o vírus. O hormônio, portanto, evita a infecção dessas células pelo vírus e inibe a resposta imune de forma que o vírus permaneça no trato respiratório por alguns dias, eventualmente saindo para encontrar outro hospedeiro.
A descoberta de pesquisadores da Universidade de São Paulo (USP), no Brasil, ajuda a entender por que algumas pessoas não estão infectadas ou não manifestam sintomas do COVID-19 mesmo quando diagnosticadas de forma confiável como portadoras do vírus por RT-PCR. Além disso, oferece a perspectiva de administração nasal de melatonina, em gotas ou spray, para prevenir o desenvolvimento de doenças em pacientes pré-sintomáticos.
Testes pré-clínicos e clínicos serão necessários para provar a eficácia terapêutica da melatonina contra o vírus, enfatizam os pesquisadores em um artigo sobre o estudo publicado na revista Melatonin Research .
O estudo foi financiado pela FAPESP .
“Mostramos que a melatonina produzida no pulmão atua como barreira contra a SARS-CoV-2, impedindo que o vírus entre no epitélio, ativando o sistema imunológico e desencadeando a produção de anticorpos”, disse Regina Pekelmann Markus , professora do Instituto de Medicina da USP Biociências (IB) e pesquisadora principal do projeto, disse à Agência FAPESP .
"Este mecanismo de ação da melatonina pulmonar também deve envolver outros vírus respiratórios, como o da gripe", acrescentou.
Markus começou a pesquisar a melatonina na década de 1990. Em um estudo envolvendo roedores, ela mostrou que o hormônio, produzido à noite pela glândula pineal no cérebro para dizer ao organismo que a luz do dia acabou e ele deve se preparar para dormir, pode ser produzido em outros órgãos, como os pulmões.
Em um estudo também envolvendo roedores, publicado no início de 2020 no Journal of Pineal Research , Markus e colaboradores mostraram que macrófagos residentes no espaço aéreo pulmonar absorvem (fagocitam) partículas de poluição. Esse estímulo agressivo induziu a produção de melatonina e outras moléculas pelos macrófagos, engolfando o material particulado do ar inspirado pelos animais e estimulando a formação de muco, tosse e expectoração para expulsar as partículas do trato respiratório.
Ao bloquearem a síntese de melatonina por macrófagos residentes, os pesquisadores observaram que as partículas entraram na corrente sanguínea e se espalharam pelo organismo, chegando a invadir o cérebro.
Com base na descoberta de que a melatonina produzida nos pulmões alterava os pontos de entrada de material particulado da poluição do ar, Markus e colaboradores decidiram investigar se o hormônio desempenhava a mesma função em relação ao SARS-CoV-2. "Se assim for, o vírus não seria capaz de se ligar ao receptor ACE-2 nas células, entrar no epitélio e infectar o organismo", disse Markus.
Análise da expressão gênica
Para testar essa hipótese, os pesquisadores analisaram 455 genes associados na literatura com comorbidades COVID-19, interação entre SARS-CoV-2 e proteínas humanas e pontos de entrada viral. Os genes foram identificados em estudos realizados, entre outros, por Helder Nakaya , professor da Escola de Ciências Farmacêuticas (FCF) da USP e coautor do estudo sobre a melatonina pulmonar.
Desse grupo de genes, eles selecionaram 212 genes envolvidos na entrada de células virais, tráfego intracelular, atividade mitocondrial e processos de transcrição e pós-tradução, para criar uma assinatura fisiológica de COVID-19.
Usando dados de sequenciamento de RNA baixados de um banco de dados público, eles quantificaram o nível de expressão dos 212 genes de assinatura COVID-19 em 288 amostras de pulmões humanos saudáveis.
Eles então correlacionaram esses níveis de expressão gênica com um índice gênico que estimou a capacidade dos pulmões de sintetizar melatonina (MEL-Index), com base na análise dos pulmões em roedores saudáveis. Eles descobriram que quanto menor o índice, maior o nível de expressão de genes que codificam proteínas para macrófagos residentes e células epiteliais.
O índice também se correlacionou negativamente com genes que modificam proteínas no receptor celular CD147, um ponto de entrada viral em macrófagos e outras células do sistema imunológico, indicando que a produção normal de melatonina no pulmão pode ser um protetor natural contra o vírus.
Os resultados foram corroborados por três técnicas estatísticas: o teste de Pearson, que mede o grau de correlação linear entre duas variáveis; uma análise de enriquecimento de conjunto de genes; e uma ferramenta de análise de rede que mapeia as conexões entre os genes mais expressos de forma a comparar o mesmo conjunto de genes em diferentes estados. Este último foi desenvolvido por Marcos Buckeridge , professor do IB-USP e também coautor do estudo.
"Descobrimos que quando o índice MEL estava alto, os pontos de entrada do vírus nos pulmões eram fechados e, quando estava baixo, essas 'portas' se abriam. Quando as portas são fechadas, o vírus vagueia por um tempo no pulmão espaço aéreo e, em seguida, tenta escapar em busca de outro host ", disse Markus.
Como a melatonina pulmonar inibe a transcrição desses genes que codificam proteínas para células virais de entrada, a aplicação de melatonina diretamente nos pulmões na forma de gotas ou spray pode bloquear o vírus. Mais pesquisas são necessárias para provar que este é realmente o caso, no entanto, observam os pesquisadores.
Outra ideia poderia ser usar o índice MEL, a métrica da melatonina pulmonar, como um biomarcador prognóstico para detectar portadores assintomáticos da SARS-CoV-2.
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